缺氧對谷氨酸能和GABA能突觸傳遞的影響*

李 晶， 杜永平， 張月萍

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科腦發(fā)育研究室，陜西 西安 710032)

缺氧對谷氨酸能和GABA能突觸傳遞的影響*

李 晶， 杜永平△， 張月萍△

(第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院兒科腦發(fā)育研究室，陜西 西安 710032)

突觸傳遞在神經(jīng)元信號傳遞過程中發(fā)揮重要作用。大量研究證實缺氧引起的突觸傳遞改變參與神經(jīng)元損傷的病理生理過程。谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)分別是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在維持突觸傳遞的興奮/抑制平衡方面發(fā)揮重要作用。因此，本文就缺氧對谷氨酸能突觸傳遞和GABA能突觸傳遞的影響作一綜述。

1 缺氧對谷氨酸能突觸傳遞的影響

谷氨酸是神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)元的生長和死亡過程中發(fā)揮重要作用。NMDA(N-methyl-D-aspartate) 和AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)是2種谷氨酸遞質(zhì)門控受體亞型，每種亞型都是一種遞質(zhì)門控離子通道，二者介導(dǎo)了腦內(nèi)大多數(shù)快速興奮性突觸傳遞過程。在腦內(nèi)許多突觸中，NMDA和AMPA受體是共存的。因此，大多數(shù)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potential, EPSP)歸功于二者的協(xié)同作用。

哺乳類動物的神經(jīng)元對于低氧條件非常敏感，缺氧數(shù)分鐘內(nèi)即可導(dǎo)致突觸傳遞的改變。大量腦片上的研究顯示，短暫缺氧(1～3 min)可使興奮性突觸傳遞迅速抑制[1-3]。即使是輕度缺氧，在不影響膜電位的情況下，也會使EPSP顯著衰減[2]。而暴露于嚴重低氧條件下的大鼠海馬腦片，在短暫缺氧開始后的數(shù)分鐘內(nèi)EPSP會被完全阻斷，在復(fù)氧后數(shù)分鐘內(nèi)恢復(fù)正常，并逐漸增強，可持續(xù)1 h以上(即長時程增強, long-term potentiation, LTP)[1]。但是，被持續(xù)缺氧(1～2 h)完全阻斷的EPSP，在復(fù)氧后則不能恢復(fù)到原來的幅度[4]。在體研究顯示，短暫缺氧(90 s)不引起大鼠海馬CA1區(qū)EPSP的顯著改變，但在復(fù)氧后1～5 min，EPSP顯著增強[5]。

缺氧期間引起的EPSP衰減和復(fù)氧后的EPSP增強由不同的受體機制介導(dǎo)。越來越多的證據(jù)表明突觸前腺苷A1受體介導(dǎo)了缺氧引起的EPSP衰減，這種缺氧性EPSP衰減被認為是缺氧觸發(fā)的一種神經(jīng)保護機制[1,6-9]。海馬腦片和培養(yǎng)細胞上的研究均發(fā)現(xiàn)腺苷A1受體激動劑能增強缺氧誘發(fā)的EPSP衰減，而腺苷A1受體拮抗劑能減弱缺氧性EPSP抑制，提示腺苷通過激活A(yù)1受體，在缺氧初期使EPSP受到抑制。Coelho等[10]發(fā)現(xiàn)缺氧導(dǎo)致的大鼠海馬神經(jīng)元神經(jīng)末梢A1受體的內(nèi)化和失敏，伴隨EPSP缺氧性抑制的減弱，間接證明了腺苷A1受體在神經(jīng)元缺氧反應(yīng)中的抑制作用。最近，Arrigoni等[11]發(fā)現(xiàn)在腺苷A1受體敲除的小鼠，其海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元EPSP之缺氧性抑制和復(fù)氧后增強均受到阻抑，為腺苷A1受體介導(dǎo)缺氧性EPSP衰減提供了直接證據(jù)。此外，海馬腦片上的研究還發(fā)現(xiàn)GABAA受體激動劑能增強缺氧誘發(fā)的EPSP抑制，而GABAA受體拮抗劑能阻抑缺氧性EPSP衰減，提示GABAA受體也參與了缺氧起引的EPSP衰減[7,12]。

復(fù)氧后EPSP的LTP與突觸前谷氨酸持續(xù)釋放以及突觸后NMDA受體反應(yīng)增強有關(guān)。大量研究表明[1,13-15]，缺氧不久就引起興奮性軸突末梢持續(xù)釋放谷氨酸，同時谷氨酸轉(zhuǎn)運體表達水平下降，導(dǎo)致細胞外谷氨酸濃度增高，進而激活A(yù)MPA和NMDA受體。AMPA受體激活觸發(fā)Na+內(nèi)流，使膜去極化，隨之引起電壓門控Ca2+通道開放；NMDA受體激活導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，是鈣離子進入細胞的主要途徑。由于細胞內(nèi)鈣超載是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的觸發(fā)因素，因此NMDA受體被認為在神經(jīng)元損傷和死亡過程中起關(guān)鍵作用[1,16-17]。

由此可見，谷氨酸受體的過度激活使谷氨酸從一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N興奮性神經(jīng)毒素，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高，觸發(fā)細胞死亡程序。這一認識引導(dǎo)研究者在谷氨酸受體拮抗劑和鈣通道阻斷劑中尋找抵御缺氧性腦損傷的神經(jīng)保護劑。有人發(fā)現(xiàn)，在海馬腦片上，AMPA受體拮抗劑和NMDA受體拮抗劑可以使缺氧1 h引起的EPSP衰減較好地恢復(fù)[2]。也有研究顯示NMDA受體拮抗劑、AMPA受體拮抗劑、L型鈣通道阻斷劑均可阻遏興奮性毒性反應(yīng)，降低神經(jīng)元死亡率[17]。然而，也有陰性的實驗結(jié)果[1]。

除了谷氨酸受體拮抗劑，還有一些內(nèi)源性物質(zhì)對于EPSP缺氧性反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用。羥化酶是一種氧感受器，羥化酶抑制劑可抑制NMDA受體活動，對抗缺氧缺血時的谷氨酸興奮毒性[18]。內(nèi)源性大麻對缺氧缺血性腦損傷也有保護作用，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性大麻CB1受體拮抗劑AM251能促進氧糖剝奪后神經(jīng)元EPSP的恢復(fù)[19]。此外，在大鼠海馬腦片上誘發(fā)LTP可降低谷氨酸受體對外源性谷氨酸激動劑的敏感性，即可減輕CA1區(qū)神經(jīng)元對急性缺氧的反應(yīng)，因而被認為具有神經(jīng)保護作用。但這種保護作用與AMPA受體無關(guān)[20]。可見缺氧對興奮性突觸傳遞的影響以及缺氧觸發(fā)的神經(jīng)保護機制遠比我們想象得要復(fù)雜得多。

雖然谷氨酸被認為在缺氧性腦損傷過程中起著興奮性神經(jīng)毒作用，但最近有研究表明，缺氧缺血的大鼠海馬腦片上神經(jīng)元的興奮性并沒有增強，反而降低[16]。提示神經(jīng)元本身的興奮性與興奮性突觸傳遞之間的關(guān)系也應(yīng)引起關(guān)注。

2 缺氧對GABA能突觸傳遞的影響

GABA是神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中絕大多數(shù)的突觸抑制。GABAA受體介導(dǎo)Cl-依賴的快速抑制性突觸后電位(inhibitory postsynaptic potential, IPSP),GABAB受體介導(dǎo)K+依賴的遲發(fā)性IPSP。短暫缺氧不僅抑制興奮性突觸傳遞，同時也抑制抑制性突觸傳遞，而GABAA受體介導(dǎo)的IPSP對缺氧尤其敏感。大鼠海馬腦片上的研究顯示，IPSP在缺氧時迅速衰減，甚至比EPSP更敏感。與EPSP對缺氧的反應(yīng)不同，IPSP在缺氧期間只是衰減，卻不消失，復(fù)氧后則完全恢復(fù)。然而，另有研究顯示，GABAA受體介導(dǎo)的電流在缺氧開始后立即顯著增加，復(fù)氧后48 h顯著下降，然后于96 h恢復(fù)正常[21]。這可能與缺氧對GABA受體的影響比較復(fù)雜有關(guān)。

有研究證明，缺氧引起的IPSP衰減是由突觸前腺苷A1受體介導(dǎo)的[22-23]。缺血缺氧引起的IPSP抑制可以被腺苷A1受體拮抗劑阻斷，外源性腺苷可使IPSC抑制現(xiàn)象重新出現(xiàn)；但腺苷對外源性GABA引起的IPSC無抑制作用。提示內(nèi)源性腺苷作用于A1受體，通過突觸前機制抑制IPSC[22]。另外，腺苷對GABAA受體介導(dǎo)的IPSC的抑制較弱，而對GABAB受體介導(dǎo)的IPSC的抑制較強[23]。但也有人質(zhì)疑缺氧性IPSP衰減的受體機制，認為海馬腦片缺氧時，由于Cl-轉(zhuǎn)運機制障礙，導(dǎo)致GABAA受體介導(dǎo)的快速IPSP平衡電位右移，是IPSP幅值下降的主要原因；而細胞膜的超極化使IPSP驅(qū)動力減小，從而強化了IPSP的衰減[24]。

神經(jīng)遞質(zhì)對其靶神經(jīng)元的作用效果依賴于受體密度和親和力[21]。在低氧暴露時，大鼠皮層GABAA受體親和力上調(diào)，持續(xù)低氧24 h后，GABAA受體親和力恢復(fù)正常。而在體研究表明低氧引起的GABAA受體結(jié)合位點減少反映主神經(jīng)元的缺失。進一步研究發(fā)現(xiàn)缺氧時GABAA受體亞單位的表達模式發(fā)生了變化：缺氧后48 h GABAA受體α1亞單位mRNA表達顯著下降。α5、β2和γ2mRNA表達也顯著下降。這種缺氧引起的GABAA受體亞單位變化可能是突觸可塑性機制之一[25]。

除了GABA結(jié)合位點外，GABAA受體還存在被某些化學物質(zhì)調(diào)控的其它結(jié)合位點。例如：苯二氮卓和苯巴比妥可分別結(jié)合到GABAA通道表面的相應(yīng)位點，通過增加GABAA通道開放的頻率和延長通道開放的持續(xù)時間，產(chǎn)生更強的突觸后抑制效應(yīng)。有研究表明，地西泮以劑量依賴方式增強GABAA電流，而在缺氧后48 h的NT2-N神經(jīng)元上，地西泮使GABAA介導(dǎo)的電流進一步增大[25]。此外，孕酮通過間接地增強GABAA受體活動，發(fā)揮對氧-糖剝奪的大鼠小腦腦片浦肯野細胞(Purkinje, Pc)的保護作用[26]。另一種調(diào)節(jié)GABA能突觸傳遞的物質(zhì)是一氧化氮(nitric oxide, NO)。NO在GABA能突觸前和突觸后均有表達。缺氧使NO表達增加，而NO表達增加可增強培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元GABA能突觸傳遞[27]。

值得注意的是，GABA介導(dǎo)的突觸傳遞在發(fā)育中的腦并非抑制性而是興奮性的[27]。因此，在不成熟的腦組織中，GABA能突觸增強不僅不能對抗缺氧導(dǎo)致的高興奮性，反而會造成神經(jīng)損傷。有研究表明，圍產(chǎn)期缺氧可激發(fā)大鼠皮層和海馬長期(至少8～9周)的GABA釋放增加，丙酮酸鹽可通過增強GABA轉(zhuǎn)運體對GABA的重攝取，降低突觸間隙GABA水平，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[28]。

雖然觀點不一，但多數(shù)人仍認為GABA釋放增加和GABA受體活動增強是應(yīng)對低氧的神經(jīng)保護方式。然而，關(guān)于GABA的神經(jīng)保護作用目前研究結(jié)果不一。這可能與所研究的腦區(qū)不同有關(guān)。有大量抑制性傳入的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在缺氧損傷時很可能受到GABA的保護，而對于以興奮性傳入為主的腦區(qū)則不易獲得GABA調(diào)節(jié)的益處。

3 缺氧時谷氨酸與GABA能突觸活動的關(guān)系

谷氨酸是GABA的前體物質(zhì),在谷氨酸脫羧酶的作用下,谷氨酸脫去羧基,轉(zhuǎn)變?yōu)镚ABA。谷氨酸和GABA介導(dǎo)的興奮性突觸傳遞和抑制性突觸傳遞是維持神經(jīng)系統(tǒng)興奮/抑制平衡的重要基礎(chǔ)。已有研究表明興奮/抑制失衡是缺氧引起神經(jīng)功能損傷的關(guān)鍵因素[12,28-30]。

缺氧海馬腦片上，GABA水平與谷氨酸水平顯著相關(guān)。當谷氨酸水平高于正常90%時，GABA水平升高46%左右。這種現(xiàn)象應(yīng)該是一種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)拮抗神經(jīng)元過度興奮的重要保護機制[29]。支持這一觀點的研究資料日益增多，如，GABA釋放的量與谷氨酸水平在成熟和不成熟的海馬均同步增加[30]；外源性GABA和GABAA受體激動劑均可顯著抑制急性缺氧引起的大鼠紋狀體谷氨酸釋放，GABAB受體激動劑也有類似作用。提示GABA能突觸活動增強可抑制缺氧引起的谷氨酸過度釋放[12]。

大量實驗已證實缺氧預(yù)處理可減輕缺氧性神經(jīng)損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在急性缺氧預(yù)適應(yīng)條件下，GABA釋放增加，谷氨酸釋放減少；多次重復(fù)急性缺氧可通過突觸前機制抑制EPSP幅度。提示缺氧預(yù)處理可通過調(diào)整GABA能和谷氨酸能突觸活動的相對強度而產(chǎn)生神經(jīng)保護作用[17]。

最近，一項很有臨床意義的研究發(fā)現(xiàn)，給予新生大鼠苯巴比妥注射，可導(dǎo)致成年后大鼠海馬LTP誘導(dǎo)障礙，同時存在空間學習能力的障礙[31]。該研究認為新生兒時期使用苯巴比妥，使GABA介導(dǎo)的抑制活動下調(diào)，間接導(dǎo)致了海馬錐體細胞的興奮性，后者有礙于LTP的誘導(dǎo)。也有人認為，圍生期GABA介導(dǎo)的高興奮性干擾了谷氨酸能突觸的正常發(fā)育過程，降低了谷氨酸受體的表達，因而阻抑LTP的誘導(dǎo)。這一結(jié)果再次證明GABA能突觸活動和谷氨酸能突觸活動有密切的相關(guān)性。然而，在缺氧條件下，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中由谷氨酸介導(dǎo)的EPSP和由GABA介導(dǎo)的IPSP的相互關(guān)系還遠未闡明。這也許可以解釋為什么體外研究具有顯著神經(jīng)保護作用的藥物在體內(nèi)卻無理想效果。

研究興奮性突觸和抑制性突觸活動之間的相互關(guān)系需要一個理想的模型。海馬和大腦皮層是目前研究突觸傳遞最常用的模型，而組織結(jié)構(gòu)規(guī)整、神經(jīng)環(huán)路清楚的小腦卻被忽視了[26]。小腦皮層的主神經(jīng)元Pc同時接受平行纖維和攀纖維兩種興奮性傳入的支配，因而更易受興奮毒作用的影響。另一方面，Pc也接受中間神經(jīng)元的強大的抑制性輸入。因此小腦是一個用來研究興奮性突觸活動和抑制性突觸活動間平衡關(guān)系的理想模型。人們早已注意到小腦Pc對缺血缺氧性損傷尤其敏感[32]，形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸AMPA受體拮抗劑NBQX可以保護小腦Pc免受缺血缺氧性損傷[33]；切斷攀纖維傳入，也可獲得類似的效果[34]。而Ardeshiri等[26]在大鼠小腦組織培養(yǎng)的浦肯野細胞上的形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)，GABAA受體活動增強對氧-糖剝奪引起的神經(jīng)元損傷發(fā)揮顯著的保護作用，因此認為小腦皮層是評價興奮性神經(jīng)毒和GABA系統(tǒng)神經(jīng)保護作用的理想模型。

4 耐缺氧動物的突觸傳遞在低氧/無氧環(huán)境下的變化

哺乳類動物和其它缺氧不耐受動物，低氧暴露3～5 min即導(dǎo)致離子泵衰竭和興奮性氨基酸釋放，后者加劇能量消耗，使能量消耗速率迅速超過能量產(chǎn)生的速率，導(dǎo)致興奮毒性細胞死亡，而某些耐缺氧動物卻能在無氧狀況下生存數(shù)天甚至數(shù)月[35-38]。

事實上，在正常氧環(huán)境下，缺氧耐受動物和缺氧不耐受動物的腦對能量的消耗率相似。但是，在缺氧時，缺氧耐受動物的腦組織具有強大的代謝重組和維持ATP水平的潛力。它們應(yīng)對缺氧的主要策略是降低代謝率，而代謝抑制的主要機制是減少突觸活動[35-36]。缺氧期間，發(fā)生于缺氧耐受動物的腦最突出的神經(jīng)化學變化是GABA水平顯著增高，同時伴隨谷氨酸水平的下降。如耐缺氧動物鯊魚處于低氧條件下時，其腦組織谷氨酸釋放減少，GABA水平和GABA受體親和力均增高。這種變化減少了神經(jīng)元活動和腦能量消耗，是抵御缺氧性腦損傷的重要機制[37-38]。在耐缺氧動物中，GABA水平的增高使神經(jīng)元膜電位超極化，從而抑制了動作電位的傳導(dǎo)，同時也減少了興奮性神經(jīng)元膜電位依賴性的谷氨酸釋放，而神經(jīng)元活動抑制產(chǎn)生的低代謝優(yōu)勢在龜和硬骨魚中已得到證實[39]。因此,在許多耐缺氧物種中，GABA被認為具有神經(jīng)保護作用。有人認為，在耐缺氧物種的腦組織，GABA/谷氨酸系統(tǒng)作為一個反饋控制系統(tǒng)來調(diào)節(jié)細胞興奮性，密切匹配不同氧利用度時的能量消耗[35,38]。

是否所有的耐缺氧動物在缺氧時都能降低神經(jīng)元谷氨酸水平，目前仍不清楚。不過，近年來已被深入研究的一種神經(jīng)保護機制是改變GABA和谷氨酸的平衡：顯著增加GABA水平，同時維持或降低谷氨酸釋放；而對于缺氧耐受動物之GABA受體位點的功能分析將有助于神經(jīng)保護藥物的篩選[36,38]。

5 結(jié)語

綜上所述，缺氧引起的谷氨酸能和GABA能突觸傳遞均發(fā)生了顯著的改變，其變化過程涉及突觸前遞質(zhì)釋放和復(fù)雜的突觸后受體機制。多種內(nèi)源性物質(zhì)對二者的缺氧反應(yīng)具有調(diào)節(jié)作用。谷氨酸能突觸和GABA能突觸之間的平衡關(guān)系是決定缺氧性腦損傷的關(guān)鍵。與哺乳類動物相比，缺氧耐受動物在缺氧時最突出的表現(xiàn)是GABA水平顯著增高，并伴隨谷氨酸水平的降低。因此，通過調(diào)節(jié)谷氨酸/GABA系統(tǒng)，有效降低組織代謝率，應(yīng)是未來尋找缺氧性腦損傷保護劑的方向之一。而小腦因其獨特的環(huán)路構(gòu)造，可能成為一個研究突觸傳遞興奮/抑制平衡的理想模型。

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EffectsofhypoxiaonglutamatergicandGABAergicsynaptictransmission

LI Jing, DU Yong-ping, ZHANG Yue-ping

(BrainDevelopmentLaboratoryofPediatricsDepartment,XijingHospital,theFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi’an710032,China.E-mail:ypzhang@fmmu.edu.cn;ddyypp@fmmu.edu.cn)

Neurons in the mammalian central nervous sysytem (CNS) are highly sensitive to the availability of oxygen. Hypoxia alters synaptic transmission in a few minutes. Both glutamatergic and γ-aminobutyric acid (GABA)ergic synaptic transmissions respond to hypoxic exposure with prominent modification. Glutamate receptors, GABA receptors, adenosine receptor, and some endogenous neuromodulators are involved in the preservation of neuron function. Since the neuroprotection in all hypoxic tolerant species examined so far relies on significant increase in GABA and decrease in glutamate, it may be an important strategy to make a moderate balance of glutamate/GABA synaptic transmission against hypoxic insults.

缺氧； 突觸傳遞； 谷氨酸； γ-氨基丁酸

Hypoxia; Synaptic transmission; Glutamic acid； γ-aminobutyric acid

R329.21

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2013.02.033

1000- 4718(2013)02- 0371- 05

2012- 08- 24

2012- 12- 12

國家自然科學基金資助項目(No. 30871029)

△通訊作者 張月萍Tel: 029-84773367; E-mail: ypzhang@fmmu.edu.cn; 杜永平 Tel: 029-84771307; E-mail: ddyypp@fmmu.edu.cn