尿酸與脂肪細胞的關系研究進展

謝 華，孫建琴

尿酸是體內嘌呤代謝的終產物，人類因缺乏尿素酶，尿酸水平比較高，這被認為是生物進化的結果[1]。尿酸是體內強的抗氧化劑，較之維生素C要強大幾倍。但是近十幾年的研究提示升高的血尿酸水平是各種慢性疾病的危險因素，包括高血壓、心血管疾病、腎臟疾病，并與代謝綜合征中的各個組分均有關，其中肥胖特別是腹型肥胖與高尿酸血癥關系密切[2-3]。高尿酸血癥被認為是肥胖和高胰島素血癥的獨立預測因子，而肥胖時脂肪細胞中的氧化應激與慢性炎癥引起的脂肪因子和炎性因子不平衡則是肥胖相關胰島素抵抗和心血管疾病發(fā)展的主要機制[4-5]。鑒于高尿酸血癥和肥胖時體內代謝之間的相互影響，本文就尿酸與脂肪細胞之間的關系進行綜述，為進一步研究肥胖合并高尿酸血癥的發(fā)病機制提供思路。

1　尿酸的代謝和生理功能

尿酸是人體內細胞分解的核酸和食物嘌呤代謝的終產物，其中食物嘌呤僅占尿酸生成的1/3。尿酸是一種無色無味的弱有機酸。pH值為5.0～6.0,在水中溶解度較低，不超過15 mg/dl。黃嘌呤氧化酶是尿酸生成的關鍵酶。每日產生的尿酸大部分經腎臟隨尿液排出體外，其余經肝膽排入腸腔后被細菌分解為氨隨糞便排出[6]。以往認為尿酸在人體內沒有任何的生理功能，但近年研究表明尿酸并不是一種沒有功能的代謝產物，而是人體抗氧化體系的主要組成部分。尿酸是很強的抗氧化劑，可與超氧陰離子、過氧化氫、羥基離子反應，特別是過氧亞硝酸鹽陰離子結合，清除細胞內的自由基，從而減輕細胞氧化應激損傷[7]。

2　肥胖合并高尿酸血癥的流行現況

目前現有的資料均顯示高尿酸與肥胖密切相關，正常尿酸水平人群中超重者占20.8%，肥胖者占15.2%，而高尿酸血癥人群則分別為40.1% 和31.3%。在體質指數(BMI)<25.0 kg/m2的人群中高尿酸血癥的患病率為17.8%,而BMI ≥25.0 kg/m2的人群為37.1%，后者為前者的2倍以上[8]。對健康體檢人群的研究也顯示，無論男女高尿酸血癥人群的肥胖發(fā)生率均較正常尿酸人群要高，同時尿酸和肥胖之間呈顯著正相關[9]。越來越多研究還提示，肥胖中的腹型肥胖與尿酸的關系更為密切。在對699例糖尿病患者腹部脂肪與尿酸水平關系的研究中顯示，腹部脂肪面積與尿酸水平呈正相關，而皮下脂肪面積則與糖尿病患者尿酸不相關[10]。Matsuura等[11]報道腹型肥胖患者的尿酸排泄較皮下脂肪肥胖者要高，因此認為腹部脂肪聚集與尿酸升高有關。另有報道痛風患者腹部脂肪面積較健康人大，同時尿酸高排出的痛風患者腹部脂肪面積較低排出的患者要大[12]。

3　尿酸對脂肪細胞的作用

許多學者認為高尿酸血癥是繼發(fā)于肥胖和高胰島素血癥的現象，這是因為胰島素抵抗、肥胖時的代謝改變影響了尿酸的正常代謝。但是有時在高胰島素血癥之前就存在高尿酸血癥多年，這就很難把尿酸升高歸結于胰島素的作用。近年果糖可以誘導大鼠尿酸水平升高的試驗表明，尿酸可能不僅是肥胖等慢性病的繼發(fā)結果[13]。已有研究認為，尿酸可獨立于肥胖和高胰島素血癥來預測代謝綜合征[14]，這促使我們重新思考尿酸的作用。

2005年就有體外實驗表明，尿酸可以直接導致血管平滑肌增殖，并通過血管內皮細胞上的URAT1進入細胞，激活核因子-κB(NF-κB)炎癥信號途徑，刺激炎性相關因子〔環(huán)氧化酶-2(COX-2)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)〕釋放從而促進內皮細胞炎癥反應，并促進內皮細胞中細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達增加[15]，該研究顯示了尿酸對血管內皮細胞損傷的新機制。而該作者最新的研究則顯示，尿酸還可以直接作用于脂肪細胞引起脂肪細胞的炎癥反應。將尿酸與3T3L-1前脂肪細胞培養(yǎng)后，尿酸可增加脂肪組織中MCP-1表達，同時脂肪細胞因子脂聯素產生則明顯減少。不僅在體外，在體內即高尿酸血癥的代謝綜合征小鼠中也可觀察到脂肪組織中MCP-1表達增加和脂聯素減少,給予別嘌呤醇降低小鼠尿酸水平可減輕脂肪組織中MCP-1表達，并減輕尿酸引起的脂肪細胞中巨噬細胞浸潤和腫瘤壞死因子- a(TNF-a)升高[16]。URAT1是尿酸進入細胞內的轉運體，其不僅在腎小管和血管內皮細胞中表達，在脂肪細胞中也有表達?？赡芤驗橹炯毎斜磉_UART1,尿酸能進入脂肪細胞內引起炎癥反應。另外給予過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)激動劑羅格列酮則可減輕尿酸所致脂肪細胞的炎癥反應，提示尿酸在脂肪細胞中的促炎癥反應還涉及PPAR-γ信號途徑[17]。

雖然尿酸為抗氧化劑，但有研究認為，在肥胖狀態(tài)下，尿酸則變?yōu)榇傺趸瘎?，并直接參與了脂肪細胞的增殖和ROS產生。Sautin等[18]研究顯示，小鼠脂肪細胞的分化與ROS產生及尿酸攝取有關，溶解的尿酸刺激成熟脂肪細胞中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶活性增加及ROS產生。由尿酸刺激脂肪細胞中NADPH氧化酶依賴的ROS產生可導致MAP激酶p38和細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK1/2)的磷酸化，一氧化氮生物活性的下降，蛋白亞硝基化和脂肪氧化，過氧化物清除劑和NADPH氧化酶抑制劑可部分阻止這一反應。前述的尿酸刺激脂肪細胞中MCP-1的反應也是通過該途徑。脂肪細胞中的氧化應激是肥胖和胰島素抵抗的主要原因，并且參與了心血管疾病的發(fā)生，因此脂肪細胞中高尿酸血癥誘導的氧化應激在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的作用。

4　脂肪細胞對尿酸的作用

脂肪細胞不僅儲存能量，而且是人體最大的內分泌器官。脂肪細胞分泌的脂肪因子在能量代謝、肥胖發(fā)生中有著重要的作用。瘦素(leptin)、脂聯素(adiponection)、抵抗素(resistin)、內臟脂肪素(visfatin)、炎性因子等與代謝性疾病相關的脂肪內分泌激素均影響尿酸的代謝。研究發(fā)現，在肥胖患者中，除脂聯素水平下降外，其他脂肪因子的水平均較正常人升高。最新的專家共識提出：腹型肥胖是高尿酸血癥的獨立危險因素，而脂肪因子在其中起了重要作用[19]。

4.1瘦素瘦素是體內的肥胖基因，在肥胖人群中瘦素的表達顯著升高。在高尿酸人群中，瘦素的水平也與尿酸呈正相關，提示瘦素可能影響尿酸的代謝。瘦素會降低腎臟對尿酸的清除能力，而尿酸也會影響腎臟對瘦素的清除并增加瘦素基因的表達。瘦素對尿酸的作用還可通過高胰島素血癥和胰島素抵抗所實現：瘦素血癥促使胰島素抵抗發(fā)生，而胰島素抵抗時，由于糖代謝紊亂導致體內嘌呤生成增加，從而使得尿酸生成增加。另外胰島素抵抗時，腎小管腎近曲小管的Na+/H+泵的活性亢進，鈉離子重吸收增加，從而導致對尿酸的重吸收增加[20]。

4.2脂聯素脂聯素被認為是細胞胰島素的增敏劑，肥胖患者存在胰島素抵抗且其脂聯素水平較正常者低。尿酸與脂聯素關系比較明確，在校正年齡、吸煙、飲酒、BMI、血壓、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、血脂后，脂聯素水平與血尿酸呈負相關[21]。另外當脂聯素分泌受到抑制后，血管內皮細胞一氧化氮生成減少，導致內皮功能障礙，加重胰島素抵抗，進一步引起尿酸水平升高。

4.3抵抗素抵抗素也是在腹部脂肪中高表達，其生物學效應為胰島素抵抗的作用。有研究顯示其通過加重組織胰島素抵抗引起血尿酸水平升高。但是另有研究發(fā)現正常體質量患者的抵抗素與血尿酸相關，但與超重和肥胖患者無關[22]。而在對心肌梗死患者的小樣本研究中認為抵抗素與尿酸無關[23]。與內脂素一樣，目前還沒有足夠證據表明抵抗素參與了高尿酸血癥的形成。

4.4內脂素內脂素是主要由內臟脂肪分泌的脂肪細胞因子，與腹型肥胖密切相關，但是其與血尿酸關系還有待進一步研究。有學者認為內脂素促進內臟脂肪堆積，并且具有模擬胰島素功能，因而促進尿酸水平升高。但是Chen等[24]就內脂素與代謝綜合征的各組分研究顯示，內脂素僅與體質量呈負相關，并未發(fā)現其與尿酸水平之間的關系。目前內脂素與尿酸的研究較少，因此需要更多的研究確立兩者的關系。

4.5炎性因子增大的脂肪細胞，尤其是腹部脂肪細胞具有強大的分泌各種炎性因子的能力。炎性因子通過加速炎性細胞和血管細胞凋亡和壞死，促使合成尿酸所需的原料增加，從而導致尿酸水平升高。炎性因子還可激活氧化應激反應，導致黃嘌呤氧化酶生成增加，引起血尿酸水平升高。另外這些炎性因子通過影響胰島素對葡萄糖以及脂肪的代謝作用引起胰島素抵抗，最終導致尿酸的生成和腎小管對尿酸的重吸收增加[17]。流行病學也證實，伴有高水平C反應蛋白(CRP)的兒童更易發(fā)生高尿酸血癥，血尿酸水平隨著CRP水平增加而升高[25]。而在糖尿病患者中，尿酸水平與CRP呈負相關[26]。

5　小結

越來越多的研究表明，尿酸不僅是作為嘌呤代謝產物，在某種程度上其有類似細胞因子的促進炎癥反應和氧化應激的作用，因而也可能作為肥胖等慢性病的始動因子之一。隨著肥胖和高尿酸血癥發(fā)生率的提高，肥胖合并高尿酸血癥的人群也在不斷增加，這給慢性疾病防治帶來了新的挑戰(zhàn)。今后可以針對尿酸與脂肪細胞之間的關系做深入研究，為防治這類疾病提供新途徑。

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