血管性癡呆的治療進(jìn)展

張 楠

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是腦血管病導(dǎo)致腦損害所引起的獲得性智力障礙的一種臨床綜合征，是繼阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)后導(dǎo)致中老年人癡呆的第二大病因，占老年期癡呆患者的20%～30%[1]。我國65歲以上的老年人中VaD的患病率約為1.1%[2]。然而目前VaD的治療手段不多，而且治療效果也相當(dāng)有限，因此VaD嚴(yán)重影響著中老年人的健康，并給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。本綜述分析了VaD的發(fā)病機(jī)制，匯總了近年來治療VaD的大型臨床試驗(yàn)，探討了VaD的治療現(xiàn)狀和前景。

1 VaD的發(fā)病機(jī)制

VaD的發(fā)病機(jī)制可認(rèn)為是血管病變后引發(fā)的一系列分子和結(jié)構(gòu)的改變，包括血管機(jī)制、興奮性毒性和突觸傳遞受損、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。

1.1 血管機(jī)制 傳統(tǒng)的多發(fā)梗死性癡呆的概念已經(jīng)被修正，目前認(rèn)為VaD可由多種類型的血管病變所引起，包括皮質(zhì)下缺血性小血管病、皮質(zhì)梗死、缺血-低灌注、腦出血等[3]。缺血性腦血管病導(dǎo)致的癡呆更為常見：相關(guān)的單個或多發(fā)性梗死，如邊緣葉梗死，破壞重要的高級神經(jīng)活動中樞；小的皮質(zhì)下梗死破壞皮質(zhì)-皮質(zhì)下環(huán)路；彌漫的白質(zhì)損害影響皮質(zhì)下的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。此外，長期慢性腦灌注不足和代謝障礙也與血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)的認(rèn)知損害密切相關(guān)[4]。因?yàn)橛泄餐难芪ｋU因素，這幾種病變可以混合發(fā)生。

1.2 興奮性毒性和突觸傳遞受損 中樞神經(jīng)系統(tǒng)約70%的興奮性突觸是由谷氨酸激活的，在突觸后細(xì)胞膜上谷氨酸作用于3種類型的離子受體，分別是N-甲基-D-天門冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR)及紅藻氨酸鹽受體(Kainate receptor，KAR)。激活NMDAR的作用主要是導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，而激活A(yù)MPAR和KAR的作用是導(dǎo)致鈉離子內(nèi)流及鉀離子外流。NMDAR通道對鈣離子的高通透性，使其具有重要的生理和病理意義。生理狀態(tài)下，鈣離子的內(nèi)流激活了細(xì)胞內(nèi)信號路徑，可以誘導(dǎo)長時程抑制(long-term depression，LTD)和長時程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)，促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶過程。VaD早期缺血的情況下使興奮性氨基酸增高，NMDAR過度激活產(chǎn)生興奮性毒性，而后期由于神經(jīng)元的壞死和凋亡，使NMDAR減少，出現(xiàn)突觸傳遞受損。研究證實(shí)卒中和VaD存在NMDAR活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[5]。對腦缺血大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在缺血急性期NMDAR過度激活，大量鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，引起神經(jīng)元的壞死和凋亡；但缺血后期NMDAR又出現(xiàn)下調(diào)，影響正常生理功能，使學(xué)習(xí)記憶過程受損[6]。

1.3 炎癥反應(yīng) 近幾年很多研究關(guān)注于炎癥反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系，也證實(shí)了包括白介素(interleukin，IL)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等炎性遞質(zhì)與VaD的關(guān)系。Nilsson等[7]研究證實(shí)VaD患者血清CRP水平高于正常人群和AD患者。Zuliani等[8]研究發(fā)現(xiàn)，VaD和AD患者血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平明顯高于正常對照，尤以IL-6水平在VaD患者中升高明顯。其他研究也證實(shí)了IL-6與VaD的關(guān)系，且認(rèn)為與VaD患者的功能損害密切相關(guān)[9]。在意大利的一項(xiàng)隨訪4年的老年人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，同時存在CRP和IL-6水平升高是VaD的一個危險因素[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)VaD患者血清IL-18和TGF-β1升高[11]。這些關(guān)于VaD患者血清中炎性遞質(zhì)的研究提示炎癥反應(yīng)在VaD的病理過程中有一定的作用。一些尸檢的病理研究同樣發(fā)現(xiàn)了相關(guān)部位血清蛋白、巨噬細(xì)胞和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)的存在。慢性缺血患者，由于血-腦脊液屏障的破壞，在血管周圍可以見到含有環(huán)氧合酶-2(Cox-2)等炎性遞質(zhì)的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和外滲的蛋白[12]，MMP在巨噬細(xì)胞和活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞中也是增多的[13]。缺氧-低灌注可以使白質(zhì)中缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor-1alpha，HIF-1α)增多，該因子可以誘發(fā)炎癥反應(yīng)[14]。MMP在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的情況下是增高的，而VaD患者腦脊液中MMP水平也是增加的[15]。影像學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，在髓鞘脫失的區(qū)域可以見到活化的星型膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和纖維蛋白原[16]。由此可見，炎癥反應(yīng)在VaD的病理過程中具有重要作用。

1.4 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是體內(nèi)氧化性成分與抗氧化成分失衡造成的過氧化狀態(tài)，可加速人體的老化，并與許多疾病的病理過程相關(guān)。氧化應(yīng)激對VaD的作用已經(jīng)不是新的觀點(diǎn)了，腦缺血后自由基含量增加很早就已被證實(shí)[17]，氧化應(yīng)激在動脈硬化的發(fā)生過程中也起到了重要作用[18]，而卒中和動脈硬化本身就是VaD最大的危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，與同年齡的正常人比較，VaD患者血清中很多水溶性(如維生素C)和脂溶性(如維生素E)的抗氧化成分水平都是降低的，而血清中過氧化產(chǎn)物丙二醛的水平是升高的[19]。Gackowski等[20]發(fā)現(xiàn)VaD和AD的混合性癡呆患者腦脊液中8-氧-2-脫氧鳥苷和8-羥鳥嘌呤等氧化性DNA損傷產(chǎn)物明顯升高。這些研究均提示氧化應(yīng)激在VaD的發(fā)病過程也同樣有著重要意義。

2 VaD的治療現(xiàn)狀與展望

近幾年對膽堿酯酶抑制劑、美金剛、胞磷膽堿、尼莫地平、腦活素等藥物對VaD的治療作用進(jìn)行了大量的臨床試驗(yàn)，其中以膽堿酯酶抑制劑的研究最多。一項(xiàng)24周的研究證實(shí)，無論海馬是否萎縮，多奈哌齊治療后的VaD患者認(rèn)知功能均好于對照組，而總體功能和日常生活能力與對照組無明顯區(qū)別[21]。Wilkinson等[22]研究證實(shí)，在雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)開始時即接受多奈哌齊治療的VaD患者認(rèn)知功能要好于24周后開放標(biāo)簽研究中再轉(zhuǎn)為多奈哌齊治療的患者。一些較早期的研究認(rèn)為多奈哌齊對VaD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力都有一定的改善[23-24]。最近的研究證實(shí)加蘭他敏可以改善VaD患者的執(zhí)行功能等認(rèn)知功能，而對總體功能和日常生活能力無明顯作用[25]。與其他膽堿酯酶抑制劑相似，卡巴拉汀對75歲以上的VaD患者認(rèn)知功能有所改善，而對年輕的VaD患者無明顯效果，可能因?yàn)楦啐g患者更容易合并AD，所以對膽堿酯酶抑制劑反應(yīng)較好[26]。Kavirajan等[27]做的一個Meta分析顯示，膽堿酯酶抑制劑只對VaD患者的認(rèn)知功能有輕微的益處，而對日常生活能力和行為異常都無明顯的改善，故不推薦常規(guī)使用這些藥物治療VaD。盡管皮質(zhì)下血管病變使膽堿能纖維受損為膽堿酯酶抑制劑治療VaD的有效性提供了合理的理論支持，但其中的一些益處很可能與VaD患者潛在的AD病理改變有關(guān)。

美金剛在英國和法國分別進(jìn)行了MMM500和MMM300的研究，證實(shí)可以改善VaD患者的認(rèn)知功能，特別是對小血管病變的VaD[28]。對皮質(zhì)下VaD的隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，尼莫地平能夠明顯改善患者的認(rèn)知功能，可能對VaD的高危人群有保護(hù)作用[29]。通過神經(jīng)心理學(xué)量表和腦電圖的評估證實(shí)，連續(xù)4周的腦活素治療對VaD的認(rèn)知功能和腦電活動有明顯的改善[30]。而長效胞磷膽堿治療VaD的研究未能發(fā)現(xiàn)其對患者的認(rèn)知損害具有改善作用[31]。

盡管有的研究證實(shí)了某些藥物能改善VaD患者的認(rèn)知功能，但由于總體功能和日常生活能力的改善不明顯，且有些藥物對VaD患者的安全性還未確定，故目前仍未被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于VaD的臨床治療。這也與VaD本身的疾病特點(diǎn)有關(guān)，與AD不同，VaD存在很大的異質(zhì)性，使研究納入的受試者存在較大差異。而且VaD是由于腦血管病引起的一系列級聯(lián)反應(yīng)造成的神經(jīng)損傷，故持續(xù)存在的腦血管病和腦灌注不足也使疾病的發(fā)展變得更為復(fù)雜。因此，VaD的治療應(yīng)該是多靶點(diǎn)的，有效藥物的篩選還需要設(shè)計更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)進(jìn)一步探索。

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文獻(xiàn)檢索方法

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