組蛋白脫乙酰酶SIRT1 與細胞自噬*

余小艷， 張艷林△， 曹勇軍， 劉春風，2

(蘇州大學1附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，2神經(jīng)科學研究所，江蘇 蘇州215004)

組蛋白脫乙酰酶sirtuin 1(SIRT1)首先于1999年在人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，其基因定位于人類染色體10q 21.3，基因組序列長度約為33.72 kb，無剪接變異，具有高度保守性，cDNA 序列包含長約2.4 kb 的開放閱讀框(open reading frame，ORF)，有9 個外顯子，編碼747 個氨基酸，翻譯后蛋白質(zhì)相對分子量約為81.7 kD。SIRT1 是組織細胞自我保護的一種重要分子，它在機體細胞周期、細胞衰老、凋亡和新陳代謝等方面的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在動物細胞中，SIRT1 以廣泛的轉(zhuǎn)錄因子為底物，包括過氧化物酶體增殖子活化受體γ 輔激活因子1A(peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator 1A，PGC-1A)、p53、叉頭框蛋白O(forkhead box O protein，F(xiàn)OXO)、核 因 子κB (nuclear factor κB，NF-κB)、Ku70、成肌分化蛋白(myogenic differentiation protein，MyoD)及組蛋白(histone)，通過對它們脫乙酰化參與基因沉默、DNA 雙鏈斷裂修復、組蛋白脫乙?；?、細胞周期調(diào)節(jié)和抗衰老等過程。近年研究表明，SIRT1 具有多種作用:(1)參與細胞周期調(diào)控，改變細胞周期停留或阻滯，抑制細胞死亡誘導機制，促進細胞存活;(2)抗氧化應(yīng)激［1-2］;(3)抑制炎癥反應(yīng)［3］;(4)促進糖脂代謝［4］。

自噬(autophagy)是1962 年細胞內(nèi)“自己吃自己”的現(xiàn)象被發(fā)現(xiàn)后提出的，是指從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜包裹部分胞質(zhì)和細胞內(nèi)需降解的細胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬體(autophagosome)，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物，以實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。根據(jù)細胞內(nèi)底物運送到溶酶體腔方式的不同，哺乳動物細胞可分為3 種主要方式:大自噬、小自噬和分子伴侶介導的自噬［5-6］。無論大自噬還是小自噬都可以選擇性和非選擇性吞噬大的物質(zhì)，分子伴侶介導的自噬為胞漿內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，被溶酶體酶消化。自噬使胞內(nèi)物質(zhì)降解，采取何種途徑與細胞的類型、狀態(tài)及被降解物質(zhì)的特性有關(guān)。降解后產(chǎn)生的氨基酸等可以被細胞重新利用，因此自噬過程也構(gòu)成了細胞物質(zhì)的再循環(huán)過程［7］。自噬主要由自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，Atg)編碼的蛋白完成。從低等生物到高等生物，大部分Atg 具有高度保守性。Atg5 和Atg6 被證明是巨自噬和微自噬的必要基因的標志，而溶酶體受體則被認為是分子伴侶介導的自噬的標志，微管相關(guān)蛋白1 輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)可作為自噬體的標志蛋白［8］。Sequestosome 1(SQSTM1/p62)蛋白是自噬的底物，它的降解也可作為自噬的一個標志。參與自噬過程的信號轉(zhuǎn)導分子非常復雜，現(xiàn)在比較明確的途徑主要有2 條:哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)途徑和Ⅲ型磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(class Ⅲphosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，class ⅢPI3K/PKB)途徑［9］。

自噬現(xiàn)象廣泛存在于真核細胞，是生物在其發(fā)育、老化過程中都存在的凈化自身多余或受損細胞器的共同機制，生命體借此維持蛋白代謝平衡及細胞環(huán)境穩(wěn)定，這一過程在細胞清除廢物、結(jié)構(gòu)重建、生長發(fā)育中起重要作用［10］。自噬通過降解長壽命、大分子異常物質(zhì)，參與了對機體多系統(tǒng)的保護。研究證實在多種疾病中SIRT1 與自噬有著緊密的聯(lián)系。

1 SIRT1 與自噬在延緩動脈粥樣硬化進程中的研究

SIRT1 活化劑可能是預防和治療動脈粥樣硬化的一個很有前景的新靶標。內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬化性疾病發(fā)病的關(guān)鍵始動環(huán)節(jié)。SIRT1 在脈管系統(tǒng)高度表達，在調(diào)控血管內(nèi)外平衡和血管重塑方面起著重要作用［11］。上調(diào)血管內(nèi)皮細胞SIRT1 有利血管健康，在apoE-/-小鼠，內(nèi)皮細胞高表達SIRT1 能通過提高內(nèi)皮細胞的存活和功能，延緩高脂引起的動脈硬化［12］。這種作用可能部分是由于對脂類和膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用，包括對核受體LXR 的活性調(diào)節(jié)［13］。內(nèi)皮細胞中的SIRT1 缺失時，局部缺血損傷后的血管效應(yīng)將被破壞［14］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，激活自噬通過減少氧化低密度脂蛋白在人臍靜脈內(nèi)皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)的聚集，緩解了氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)誘導的HUVECs內(nèi)皮素1 異常分泌、增殖及凋亡損傷［15-16］。SIRT1 與自噬的上調(diào)，均能通過保護血管內(nèi)皮細胞，延緩動脈粥樣硬化形成，那么它們之間具有怎樣的聯(lián)系?

1.1 SIRT1 通過調(diào)控自噬抑制炎癥從而延緩動脈粥樣硬化 炎癥反應(yīng)學說是一種為學者們公認的動脈粥樣硬化形成學說。有報道，在巨噬細胞內(nèi)，SIRT1降低了炎癥相關(guān)因子誘導型一氧化氮合酶和細胞間黏附分子1 的表達及活性，從而抑制了炎癥反應(yīng)。因此，提高SIRT1 的表達和活性可以作為一個調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、保護機體的新的手段［3］。Takeda-Watanabe 等［17］認為SIRT1 能通過調(diào)控自噬抑制炎癥從而延緩動脈粥樣硬化進程。對THP-1 細胞進行sirtinol(一種SIRT1 的抑制劑)處理，通過激活與自噬失活作用緊密相關(guān)的NF-κB 信號轉(zhuǎn)導通路導致炎癥相關(guān)因子如腫瘤壞死因子α 和白細胞介素6 的表達增加，從而導致LC3 的減少，p62 積聚。常用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤抑制自噬，也能導致與炎癥相關(guān)的NF-κB 的激活。將細胞的p62 基因敲除，sirtinol 通過激活NF-κB 引起炎癥也被阻止。而自噬誘導劑雷帕霉素能消除sirtinol 引起的炎癥和NF-κB 激活導致的p62 積聚。而且，SIRT1 的抑制能導致mTOR 途徑的激活和腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)途徑的缺失從而導致自噬障礙?？傊?，在THP-1 細胞中SIRT1 的失活能導致NF-κB的激活并通過mTOR 和AMPK 失調(diào)引起自噬障礙從而導致炎癥。

1.2 SIRT1 通過誘導自噬促進血管壁細胞對脂質(zhì)的降解 SIRT1 為自噬所必需，在培養(yǎng)的胚胎成纖維細胞中，SIRT1 能以NAD+依賴型方式與Atg5、Atg7 和Atg8 形成復合體，直接使其脫乙酰化，激活自噬［18］。而自噬參與了血管內(nèi)皮細胞對ox-LDL 的降解代謝。這提示SIRT1 可能通過誘導自噬，促進血管壁細胞對氧化脂質(zhì)的降解代謝，進而延緩動脈粥樣硬化進程中泡沫細胞的形成。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的SIRT1 與自噬

2.1 朊蛋白病中的SIRT1 與自噬 SIRT1 對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)元有保護作用，例如阿爾茲海默病和朊蛋白病。最近的研究表明SIRT1 能通過激活自噬，調(diào)控線粒體的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，從而保護神經(jīng)元，延緩神經(jīng)退行性疾病的進展。SIRT1 的過表達還能通過激活自噬，對抗朊蛋白PrP106-126的神經(jīng)毒性。用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)沉默SIRT1 基因，可使細胞對朊病毒的神經(jīng)毒性敏感從而導致死亡和線粒體的功能喪失。這表明SIRT1 通過調(diào)控自噬對神經(jīng)元抵抗朊蛋白的神經(jīng)毒性導致的細胞死亡起著非常關(guān)鍵的作用，也許是神經(jīng)系統(tǒng)疾病如朊蛋白病治療的新靶標［19］。

2.2 帕金森病( Parkinson disease，PD) 中的SIRT1與自噬 過多的蛋白質(zhì)折疊錯誤和失去功能的線粒體能引起能量缺乏，是PD 的發(fā)病機制之一。在PD模型中已證明通過自噬增加錯誤蛋白和失去功能線粒體的清除能增強神經(jīng)保護作用。SIRT1 誘導劑白藜蘆醇具有多種生物學功能:抗腫瘤作用、心血管保護作用、抗炎作用等［20］。白藜蘆醇通過誘導自噬，保護了神經(jīng)母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)免受魚藤酮誘導的凋亡，促進了腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞(PC12)α 核突觸蛋白(α-synuclein)的降解。研究發(fā)現(xiàn)抑制AMPK 或SIRT1 能減少LC3-II 的表達水平，表明AMPK 和(或)SIRT1 在白藜蘆醇調(diào)控自噬上是必需的。而且，抑制AMPK 能抑制SIRT1 活性的表達和降低白藜蘆醇對魚藤酮引起的細胞凋亡的保護作用，進一步證明了AMPK/SIRT1/自噬途徑在白藜蘆醇對于PD 細胞模型的保護作用中所起的重要作用［21］。

3 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中的SIRT1 與自噬

不斷增加的證據(jù)表明SIRT1 對2 型糖尿病有抑制作用，這種作用是否也與自噬有關(guān)聯(lián)?Kitada等［22］對其進行了研究，證實了在2 型糖尿病中SIRT1 也與自噬有某種聯(lián)系。他們將大鼠的食物減少40%持續(xù)24 周，檢測尿白蛋白、肌酐清除率、腎臟組織學變化、NF-κB 的乙?；?、SIRT1 蛋白的表達和腎皮質(zhì)p62 的積聚，同時用電子顯微鏡觀察線粒體的形態(tài)和鄰近腎小管細胞的自噬溶酶體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能量限制能改善包括炎癥在內(nèi)的大鼠腎臟異常，并且能改善SIRT1 水平的降低、NF-κB 乙?；脑鰪姾妥允烧系K。由此表明在大鼠腎臟中，能量限制能通過SIRT1 起到抗炎和改善自噬障礙的作用，從而改善2 型糖尿病對腎臟的損害。SIRT1 還能促進糖脂代謝。Lagouge 等［4］發(fā)現(xiàn)，給予大鼠SIRT1 激動劑白藜蘆醇，可使大鼠避免由飲食引起的肥胖和葡萄糖不耐受，這一藥理作用是白藜蘆醇通過上調(diào)SIRT1實現(xiàn)的。

4 癌癥中的SIRT1 與自噬

癌癥一直以來都是科學家想攻克的難題，因癌細胞的特點是無限制、無止境地增生，使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，癌細胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴重的臟器功能受損。如何抑制癌細胞的增殖、生長一直是人們關(guān)注的焦點。已有證據(jù)表明內(nèi)源性的SIRT1 通過對自噬的調(diào)控可以抑制癌細胞生長。研究表明，對培養(yǎng)的前列腺癌細胞，SIRT1 能通過影響自噬體的形成和成熟階段對自噬降解產(chǎn)生影響［23］。Scarlatti 等［24］證實了SIRT1 激動劑白藜蘆醇能促進人類乳腺癌細胞的自噬性降解，最終導致癌細胞死亡。

5 能量代謝中的SIRT1 與自噬

越來越多的證據(jù)證明SIRT1 有調(diào)控自噬的作用，值得注意的是，短暫提高SIRT1 的表達對提高自噬水平已經(jīng)足夠了。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1-/-小鼠胚胎纖維母細胞在營養(yǎng)不足情況下不能激活自噬。SIRT1能與Atg5、Atg7 和Atg8 形成復合物，進而使其脫乙?；?，激活自噬［25］。在培養(yǎng)的細胞、胚胎和新生組織中，SIRT1 的缺失能明顯提高自噬所需要蛋白質(zhì)的乙?；?。研究發(fā)現(xiàn)SIRT1-/-小鼠與Atg5-/-小鼠有相似的地方，包括損害細胞器的聚集，能量平衡的破壞和早期圍產(chǎn)期的死亡率。然而，在小鼠出生之前給予新陳代謝必需物丙酮酸能提高SIRT1-/-小鼠的存活率。這些證據(jù)表明乙酰化是調(diào)節(jié)自噬體形成的一個重要的翻譯后修飾［18］。SIRT1 介導的Atg 蛋白乙酰化，不僅能夠促進饑餓狀態(tài)細胞蛋白質(zhì)的自噬攝取，還能夠提高衰老過程中損傷細胞器的降解。

Hariharan 等［26］證實在心肌細胞中SIRT1 通過調(diào)控FOXO 的乙?；谡{(diào)控饑餓引起的自噬方面起著重要的作用。自噬的適當激活在細胞能量限制時能儲存ATP，提高細胞的存活率。當心肌細胞處于葡萄糖缺乏時，SIRT1 通過調(diào)控FOXO 的乙酰化從而對自噬進行調(diào)節(jié)。FOXO 通過調(diào)節(jié)Rab7(一種GTP結(jié)合蛋白)，反過來增強自噬體和溶酶體的融合。成年鼠處于營養(yǎng)缺乏時，F(xiàn)OXO1 的乙酰化和隨后出現(xiàn)的自噬對心臟保持左心室的收縮功能起著重要的作用。SIRT1 調(diào)控FOXO1 的乙酰化在饑餓引起的自噬中所起的重要作用，表明通過SIRT1-FOXO1 途徑引起的自噬激活能在營養(yǎng)缺乏時保護心臟。

Kume 等［27］的研究表明，SIRT1 在造模小鼠上通過調(diào)控線粒體自噬而延長壽命。年老的和長期能量限制的小鼠能提高衰老腎臟SIRT1 的表達和減少缺氧帶來的線粒體和腎臟的損害，這種作用是通過調(diào)控自噬完成的。對從能量限制的小鼠取得的腎小管細胞進行培養(yǎng)證實了SIRT1 能調(diào)控FOXO3 的乙?；?，這一活動對隨后出現(xiàn)的自噬和腎小管細胞處于缺氧時細胞的存活產(chǎn)生重要影響。年老的SIRT1+/-小鼠的腎臟對能量限制改善損傷線粒體的聚集起反作用。這些證據(jù)表明SIRT1-FOXO3 在細胞應(yīng)對低氧、能量限制和抵抗衰老方面起著重要作用，可能為年齡和缺氧相關(guān)性疾病提供新的治療方法。Csiszar等［2］研究證實，通過對大鼠飲食實施能量限制，減少了氧化應(yīng)激。但是通過siRNA 沉默SIRT1 的大鼠，其對抗氧化應(yīng)激的能力明顯減弱。

6 應(yīng)激狀態(tài)下的SIRT1 與自噬

Kanno 等［28］證明了脊髓損傷后自噬過程即被啟動，自噬相關(guān)蛋白beclin 1 作為自噬的促進者，在脊髓半橫切損傷后4 h 表達上調(diào)，3 d 達到高峰，并至少持續(xù)21 d，說明脊髓損傷后誘導beclin 1 的表達上調(diào)，進一步促進自噬性細胞死亡。在氧化條件下LC3-Ⅱ的反應(yīng)性增加，但是通過siRNA 技術(shù)下調(diào)SIRT1 的表達后，LC3-Ⅱ的反應(yīng)性降低，自噬體的形成減少，說明在氧化應(yīng)激條件下SIRT1 介導自噬小體形成并參與自噬過程［29］。不僅如此，過華蕾等［31］發(fā)現(xiàn)了D-半乳糖誘導的心肌細胞衰老伴隨著氧化應(yīng)激的增強及自噬水平的下降，而SIRT1 激動劑白藜蘆醇能減輕D-半乳糖誘導的心肌細胞衰老的程度，其保護效應(yīng)產(chǎn)生的機制可能與白藜蘆醇抗氧化應(yīng)激效應(yīng)及上調(diào)自噬水平有關(guān)。

7 結(jié)論與展望

SIRT1 和自噬對生物的各個方面都有重要影響，近年來成為各大領(lǐng)域的研究熱點。大部分學者都認為SIRT1 對自噬起著正向調(diào)節(jié)作用，但Hwang 等［31］發(fā)現(xiàn)，在不同的肺組織細胞中，煙草煙霧引起的SIRT1 活性降低能激活自噬。SIRT1 激動劑白藜蘆醇能通過阻止SIRT1 的減少從而減少自噬的發(fā)生，而SIRT1 抑制劑能通過降低SIRT1 的表達從而增強自噬。有趣的是，在沒有刺激因素作用下通過SIRT1抑制劑降低SIRT1 的活性并不能誘導自噬。SIRT1是如何調(diào)控細胞自噬作用的還有待我們進一步研究，弄清SIRT1 與自噬的關(guān)系對各種疾病的防治都有重要意義。

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