先天性耳聾-甲狀腺腫綜合征一例報告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李一鳴，孫大強(qiáng)

先天性耳聾-甲狀腺腫綜合征又稱Pendred綜合征(PDS)，是一種罕見的先天性甲狀腺激素有機(jī)合成障礙性疾病，屬常染色體隱性遺傳病，臨床上以甲狀腺腫大和感音神經(jīng)性耳聾為主要特征。本癥于1824年由Wood首先提及，1896年由英國醫(yī)生Pendred詳加描述。由于罕見，此病常被誤診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺癌。我院2012年8月收治1例，現(xiàn)將診治過程報道如下。

1 病例簡介

患者，女，24歲，職業(yè)高中文化，職員。3歲時家長發(fā)現(xiàn)其聽力進(jìn)行性下降，經(jīng)檢測診斷為神經(jīng)性耳聾，此后佩戴助聽器。7歲出現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大，曾于天津市兒童醫(yī)院就診，考慮為PDS，但家屬拒絕進(jìn)一步檢查治療。后甲狀腺逐漸增大，患者每年檢測1次甲狀腺功能，均在正常范圍，故未行治療。患者近1年因甲狀腺壓迫自覺呼吸不暢，無其他癥狀，2012年8月因足月生產(chǎn)入院。入院查體：脈搏96次/min，血壓120/70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)量84 kg，身高168 cm。發(fā)育、營養(yǎng)及智力正常，能說簡單字詞，但發(fā)音不清，雙耳無畸形，外耳道無溢膿，乳突無壓痛，無突眼征，甲狀腺彌漫性Ⅲ度腫大，質(zhì)軟，其內(nèi)可觸及多個腫物，無壓痛，無震顫及血管雜音。心律齊，心音有力，未聞及雜音。余未見明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：頸部彩超示甲狀腺右葉10.8 cm×5.5 cm×3.5 cm，左葉8.0 cm×4.0 cm×3.4 cm，峽部厚1.4 cm，甲狀腺體積明顯增大，實(shí)質(zhì)顆粒增粗，回聲不均，其內(nèi)可見多發(fā)實(shí)性及囊實(shí)性腫物，邊界欠清晰，腫物內(nèi)部回聲不均，部分腫物內(nèi)伴多發(fā)鈣化，右葉腫物較大的1個為4.1 cm×2.6 cm，左葉腫物較大的1個為3.4 cm×2.3 cm，峽部腫物較大的1個為3.4 cm×1.5 cm。心臟彩超示心包積液(微量)，肺動脈瓣、左房室瓣、右房室瓣反流(Ⅰ度)。血常規(guī)正常，甲狀腺功能示血清T3 3.25 nmol/L(參考值0.92～2.79 nmol/L)，游離T4 9.61 pmol/L(參考值11.5～23.5 pmol/L)，血清T4、游離T3、超敏TSH、抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺素受體抗體均在正常范圍。家族史：患者為獨(dú)女，其父母非近親結(jié)婚，均健康；其祖父無聾啞，因甲狀腺腫于34年前行右側(cè)甲狀腺部分切除術(shù)，其叔父無聾啞，于8年前因甲狀腺腫，行右側(cè)甲狀腺部分切除術(shù)；患者丈夫以及丈夫的父母、舅舅、舅母及其兒子均聾啞，但均無甲狀腺腫。耳聾基因檢測：共檢測4個基因9個位點(diǎn)，包括SLC26A4(PDS)基因2168 A>G、IVS7-2 A>G位點(diǎn)，GJB2基因35 del G、176 del 16、235 del C、299 del AT位點(diǎn)，GJB3基因538 C>T位點(diǎn)，線粒體12S rRNA基因1494 C>T、1555 A>G位點(diǎn)，患者各位點(diǎn)均為野生型，未見突變；患者丈夫GJB2基因235 del C位點(diǎn)出現(xiàn)純合子突變，患者所產(chǎn)女嬰雙耳雖通過聽力耳聲發(fā)射初步篩查，但GJB2基因235 del C位點(diǎn)出現(xiàn)CC雜合突變。該患者自幼耳聾、甲狀腺腫，并有家族甲狀腺腫大史，產(chǎn)后查CT示前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大，故最后診斷為PDS。該患者目前基因檢測未見異常，考慮其可能存在未檢測到的突變位點(diǎn)。

2 討論

PDS屬常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大和神經(jīng)性耳聾，臨床罕見。迄今，國內(nèi)文獻(xiàn)較大宗報道分別為1994年徐立人等[1]報道10例，2003年韓杰等[2]及楊洪等[3]分別報道5例，其余為個案報道。

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 本病的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。早在1996年，Sheffield等[4]和Coyle等[5]分別證實(shí)了PDS致病基因位于7q，1997年Everett等[6]通過定向克隆技術(shù)成功分離到該致病基因，并命名為SLC26A4基因，即PDS基因，最近Sagong等[7]也進(jìn)一步證實(shí)了本病與PDS基因的相關(guān)性。PDS基因位于染色體7q22.3～7q31.1，含有21個外顯子，編碼1個含780個氨基酸的蛋白質(zhì)，即pendrin(潘特林)蛋白。PDS基因變異導(dǎo)致潘特林蛋白功能障礙，進(jìn)而引起相應(yīng)病癥，目前已經(jīng)報道的PDS基因的突變位點(diǎn)超過170個，其中絕大部分是錯義突變，隨著研究的深入，不斷有新的突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)和報道[8-10]。目前研究發(fā)現(xiàn)，潘特林蛋白主要在甲狀腺、內(nèi)耳和腎臟表達(dá)[11]，該蛋白位于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞游離緣膜上，其功能為碘/氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)泵[12]，該基因缺失或變異可使碘有機(jī)化障礙，造成甲狀腺激素不足或缺失，以致甲狀腺代償性腫大。PDS常見的內(nèi)耳畸形是前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大綜合征(EVA)，而與EVA相關(guān)的神經(jīng)性耳聾基因也位于7q31，在內(nèi)耳，潘特林蛋白與氯/甲酸的轉(zhuǎn)運(yùn)功能有關(guān)，對維持內(nèi)淋巴環(huán)境穩(wěn)定有重要意義，因此PDS基因突變或缺失，導(dǎo)致潘特林蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙[13]，引起EVA和內(nèi)淋巴管內(nèi)壓升高，內(nèi)耳毛細(xì)胞受損和聽神經(jīng)纖維萎縮，從而導(dǎo)致聽力下降甚至耳聾。另外，與內(nèi)耳發(fā)育有關(guān)的重要基因位于8q24附近，其缺失可導(dǎo)致內(nèi)耳發(fā)育不良和(或)耳蝸后神經(jīng)通路障礙，而人類甲狀腺球蛋白(Tg)基因也位于8q24，因此，也有人認(rèn)為此病的發(fā)生可能與8q24缺失有關(guān)[14]。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 感音神經(jīng)性耳聾 雙側(cè)感音神經(jīng)性耳聾是PDS的主要臨床癥狀。耳聾輕重程度并不完全相同，絕大多數(shù)為語前聾，以前曾經(jīng)稱為“先天性聾”，其實(shí)多為出生后數(shù)周或數(shù)月聽力急劇下降，1～2歲時聽力障礙明顯，常伴有語言障礙。

2.2.2 甲狀腺腫大 甲狀腺腫大小與聽力障礙程度無關(guān)。約有75%的患者有甲狀腺腫，主要是由于PDS基因缺失或變異使潘特林蛋白碘有機(jī)化功能障礙，造成甲狀腺激素合成不足，以致甲狀腺代償性腫大。甲狀腺腫大可在出生時出現(xiàn)，典型甲狀腺腫大多在耳聾之后發(fā)現(xiàn)，并逐漸發(fā)展。大多數(shù)人在十幾歲至二十幾歲發(fā)展成甲狀腺腫，初期表現(xiàn)彌漫性甲狀腺腫，可逐漸發(fā)展成多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，但無震顫及血管雜音，20～30歲時甲狀腺腫最顯著[15]。甲狀腺腫大程度變異較大，重者甲狀腺腫壓迫氣管食管可出現(xiàn)呼吸、吞咽困難；若胸腔入口受壓變窄，頭頸部靜脈回流受阻，可致頸靜脈及上肢靜脈充血、腫脹。還有一種受促甲狀腺激素(TSH)調(diào)節(jié)的甲狀腺濾泡細(xì)胞碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，即鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NIS)，其位于濾泡細(xì)胞基底膜上，從血流中攝取碘，這說明潘特林蛋白并不是惟一的游離緣膜上碘轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[16]，這也可能是大部分患者甲狀腺功能正?；騼H為輕度甲減以及部分患者無甲狀腺腫大的原因。

2.2.3 前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大 前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大是PDS征患者最常見的內(nèi)耳畸形[17]?；颊叩娘D部解剖及影像學(xué)檢查(CT或MRI)示大多數(shù)伴有前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大，或少數(shù)不伴有內(nèi)耳發(fā)育畸形[18]，幾乎所有患者有內(nèi)淋巴囊和內(nèi)淋巴管擴(kuò)大[19]。高分辨率CT為重要檢查方法，MRI是內(nèi)耳畸形的最終診斷依據(jù)，MRI除直接顯示前庭水管擴(kuò)大外，還可顯示內(nèi)淋巴囊及淋巴管擴(kuò)大。

2.2.4 其他 患者身高、智力及性發(fā)育均正常，不伴其他畸形。

2.3 輔助檢查

2.3.1 甲狀腺功能測定 絕大多數(shù)患者甲狀腺激素水平正常；極少數(shù)患者表現(xiàn)為甲狀腺激素水平降低或表現(xiàn)為TSH升高。

2.3.2 過氯酸鹽排泌試驗(yàn) 即第一次行甲狀腺攝131I率試驗(yàn)后口服過氯酸鉀10 mg/kg，1 h后再測131I攝取率，正常人無明顯下降，而本病患者下降大于10%，呈陽性反應(yīng)，表明碘在甲狀腺內(nèi)的有機(jī)化障礙。但需要注意的是過氯酸鹽排泌試驗(yàn)對診斷PDS征并非100%敏感。

2.3.3 聽力測定及聲阻抗檢測 外耳及前庭功能正常，蝸神經(jīng)缺乏反應(yīng)，提示為神經(jīng)性耳聾。

2.3.4 B超 甲狀腺彌漫性腫大，有的伴有結(jié)節(jié)。

2.3.5 CT 顳部巖骨薄層掃描可見內(nèi)耳畸形，蝸軸缺陷并且80%前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大。

2.3.6 MRI 除可顯示EVA外，尚可示內(nèi)淋巴囊及淋巴管擴(kuò)大。

2.3.7 基因檢測 可發(fā)現(xiàn)PDS基因出現(xiàn)缺失或突變。

2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾點(diǎn)：(1)先天性神經(jīng)性耳聾伴不同程度的語言障礙，耳聾而非甲狀腺功能低下所致，體格發(fā)育及智力正常。(2)彌漫性或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，無震顫及血管雜音。(3)甲狀腺功能正?；蚪档汀?4)過氯酸鹽排泌試驗(yàn)>10%。(5)CT或MRI示耳蝸發(fā)育不良，前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大。(6)父母有近親婚配史或雖無近親結(jié)婚史但家族有2例以上相同患者。(7)7q31基因缺失或突變。其中符合(1)，(2)，(6)3點(diǎn)為臨床疑診，加上(3)，(4)，(5)3點(diǎn)中任兩點(diǎn)可確診本病，符合(7)1項者即可診斷。

2.5 鑒別診斷

2.5.1 假性Pendred綜合征 臨床癥狀與PDS較為相似，可有神經(jīng)性聾、甲狀腺腫、甲狀腺功能低下、智商減低以及嚴(yán)重語言障礙，但不表現(xiàn)為以前庭水管擴(kuò)大為主的內(nèi)耳畸形，也無PDS基因突變及隱性遺傳特征。

2.5.2 EVA 可有感音神經(jīng)性聾以及以前庭水管擴(kuò)大為主的內(nèi)耳畸形，并且有PDS基因突變，但無甲狀腺腫大，現(xiàn)在認(rèn)為EVA與PDS是與SLC26A4基因有關(guān)的同一種遺傳病的兩種不同的疾病表現(xiàn)[20]，可用過氯酸鹽排泌試驗(yàn)進(jìn)行鑒別。

2.5.3 先天性甲狀腺功能低下 可伴有聽力下降，主要為中耳滲液所致，還有智能落后、生長發(fā)育緩慢、生理功能低下等，本病無PDS基因突變及遺傳特征，一般給予甲狀腺激素治療后癥狀能明顯緩解。

2.5.4 后天獲得性慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎 甲低、甲狀腺腫，甲狀腺抗體陽性，CT或MRI無內(nèi)耳改變及基因改變。

2.5.5 先天性甲低 智商減低，生長發(fā)育落后，耳聾(±)，可伴有甲狀腺腫，無基因改變及內(nèi)耳畸形。

2.5.6 甲狀腺激素抵抗綜合征(SRTH) 表現(xiàn)為甲低，甲狀腺腫，約21%合并耳聾，但T3、T4增高，一般無內(nèi)耳畸形及聽覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路改變。

2.6 預(yù)防與治療 本病目前尚根治方法，仍以預(yù)防為主。隨著耳聾基因診斷技術(shù)的應(yīng)用、新生兒聽力聯(lián)合基因篩查的實(shí)施，對該病的早期診斷、干預(yù)和治療具有重要意義。由于是隱性遺傳，若夫妻雙方都攜帶PDS基因或其他耳聾基因，其子女發(fā)病幾率為25%，因此，產(chǎn)前夫妻雙方耳聾基因檢測可為耳聾家庭提供科學(xué)的生育指導(dǎo)，有效地避免聾兒的出生[21]。

本病耳聾的治療，并無特效療法。已經(jīng)形成的感音神經(jīng)性聾患者，可以早期配戴助聽器以改善聽力；重度耳聾患者可植入人工耳蝸，但內(nèi)耳畸形可增加手術(shù)難度和并發(fā)癥的發(fā)生[22-23]。

本病甲狀腺腫患者需終生使用甲狀腺素替代治療。甲狀腺素治療既可彌補(bǔ)甲狀腺激素合成不足，也可抑制因TSH過度分泌導(dǎo)致的甲狀腺增生肥大，甚至可使腫大的甲狀腺縮小[24]。因此口服甲狀腺素片是首選治療方法，一般從小劑量開始，40～160 mg/d，治療3～6個月，合并甲狀腺功能減退時劑量可加大，應(yīng)當(dāng)定期復(fù)查甲狀腺激素水平以調(diào)整劑量。PDS患者甲狀腺腫一般不宜采用手術(shù)切除治療，由于致病因素持續(xù)存在，手術(shù)后剩余甲狀腺往往再次腫大；另外，未行手術(shù)時患者甲狀腺功能可能正常，此類型的甲狀腺腫手術(shù)后更易出現(xiàn)甲狀腺功能低下、甲狀旁腺功能低下及其他副損傷。若甲狀腺異常腫大，出現(xiàn)明顯壓迫氣管、食管癥狀且對甲狀腺素治療反應(yīng)不明顯時方可考慮手術(shù)，術(shù)后務(wù)必及時口服甲狀腺素替代治療，以減少復(fù)發(fā)幾率。

3 結(jié)語

本文旨在通過臨床病例報告對耳聾-甲狀腺腫綜合征加以復(fù)習(xí)，進(jìn)一步加強(qiáng)臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。在日常工作中遇到甲狀腺腫患者，如存在聽力缺陷，不能僅滿足于甲狀腺腫的診斷，應(yīng)考慮到存在本病的可能性，需仔細(xì)詢問病史及家族史，并作進(jìn)一步檢查及診斷，防止誤診、漏診，對于家族成員疑為本征者，建議其進(jìn)行基因檢測、過氯酸鹽排泌試驗(yàn)及聽力評估，可幫助篩選出攜帶者。2006年中國第二次殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：我國聽力言語殘疾者2 780萬，占?xì)埣踩丝倲?shù)的33.52%[25]，并以每年3萬聾兒的速度在增長，至少60%耳聾由遺傳因素導(dǎo)致[26]，因此，如有疑似該病的育齡女性患者就診，更應(yīng)仔細(xì)檢查、診斷，并建議夫妻雙方行耳聾基因檢測，進(jìn)而有效地避免聾兒的出生，減輕家庭及社會的負(fù)擔(dān)。

1 徐立人，王敏，高佳，等.Pendred綜合征10例臨床分析[J].江蘇醫(yī)藥，1994，20(3)：159.

2 韓杰，耿瑋，常迎彬，等.Pendred綜合征5例報告[J].中國普通外科雜志，2003，12(5)：369-371.

3 楊洪，胡建兵，任衛(wèi)東.核醫(yī)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫-聾啞綜合征5例[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2003，3(4)：57.

4 Sheffield VC，Kraiem Z，Beck JC，et al.Pendred syndrome mapsto chromosome 7q21-34 and is caused by an intrinsic defect in thyroid iodine organification[J].Nat Genet，1996，12(4)：424-426.

5 Coyle B，Coffey R，Armour JA，et al.Pendred syndrome(goiter and sensorineural hearing loss)maps to chromosome 7 in the region containing the nonsyndromic deafness gene DFNB4[J].Nat Genet，1996，12(4)：421-423.

6 Everett LA，Glaser B，Beck JC，et al.Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene(PDS)[J].Nat Genet，1997，17(4)：411-422.

7 Sagong B，Seok JH，Kwon TJ，et al.A novel insertion-induced frameshift mutation of the SLC26A4 gene in a Korean family with Pendred syndrome[J].Gene，2012，508(1)：135-139.

8 Busi M，Castiglione A，Taddei Masieri M，et al.Novel mutations in the SLC26A4 gene[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2012，76(9)：1249-1254.

9 Ben Said M，Dhouib H，BenZina Z，et al.Segregation of a new mutation in SLC26A4 and p.E47X mutation in GJB2 within a consanguineous Tunisian family affected with Pendred syndrome[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2012，76(6)：832-836.

10 Cirello V，Bazzini C，Vezzoli V，et al.Molecular and functional studies of 4 candidate loci in Pendred syndrome and nonsyndromic hearing loss[J].Mol Cell Endocrinol，2012，351(2)：342-350.

11 Bizhanova A，Kopp P.Genetics and phenomics of Pendred syndrome[J].Mol Cell Endocrinol，2010，322(1-2)：83-90.

12 Kopp P，Pesce L，Soils-S JC.Pendred syndrome and iodide transport in the thyroid[J].Trends Endocrinol Metab，2008，19(7)：260-268.

13 Rodighiero S，Bottà G，Bazzini C，et al.Pendrin overexpression affects cell volume recovery，intracellular pH and chloride concentration after hypotonicity-induced cell swelling[J].Cell Physiol Biochem，2011，28(3)：559-570.

14 Mason ME，Dunn AD，Wortsman J，et al.Thyroid from siblings with Pendred′s syndrome contain thyroglobulin messenger ribonucleic acid variants[J]Clin Endocrinol metab，1995，80(2)：497-503.

15 Bizhanova A，Kopp P.Minireview：the sodium-iodide symporter NIS and pendrin in iodide homeostasis of the thyroid[J].Endocrinology，2009，150(3)：1084-1090.

16 Twyffels L，Massart C，Golstein PE，et al.Pendrin：the thyrocyte apical membrane iodide transporter?[J].Cell Physiol Biochem，2011，28(3)：491-496.

17 Ito T，Choi BY，King KA，et al.SLC26A4 genotypes and phenotypes associated with enlargement of the vestibular aqueduct[J].Cell Physiol Biochem，2011，28(3)：545-552.

19 Phelps PD，Coffey RA，Trembath RC，et al.Radiological malformations of the ear in Pendred syndrome[J].Clin Radiol，1998，53(4)：268-273.

20 Azaiez H，Yang T，Prasad S，et al.Genotype-phenotype correlations for SLC26A4-related deafness[J].Hum Genet,2007，122(5)：451-457.

21 韓明昱，楚嚴(yán)，盧彥平，等.孕期女性常見耳聾基因篩查與耳聾出生缺陷干預(yù)[J].中華耳科學(xué)雜志，2011，9(3)：289-295.

22 Kontorinis G，Lenarz T，Lesinski-Schiedat A，et al.Cochlear implantation in Pendred syndrome[J].Cochlear Implants Int，2011，12(3)：157-163.

23 Sanei-Moghaddam A，Wilson T，Kumar S，et al.An unfortunate case of Pendred syndrome[J].J Laryngol Otol，2011，125(9)：965-967.

24 黃偉華.左甲狀腺素在預(yù)防結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后復(fù)發(fā)中的應(yīng)用[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，15(1)：56-57.

25 第二次殘疾人抽樣調(diào)查辦公室.全國第二次殘疾人抽樣調(diào)查主要數(shù)據(jù)手冊[M].北京：華夏出版社，2007：2-38.

26 Van Camp G，Willems PJ，Smith RJ.Nonsyndromic hearing impairment：Unparalleled heterogeneity[J].Am J Hum Genet，1997，60(4)：758-764.