早期糖尿病腎病的研究進(jìn)展

王 瑛

（重慶市西郊醫(yī)院內(nèi)一科，重慶 400051）

早期糖尿病腎病的研究進(jìn)展

王 瑛

（重慶市西郊醫(yī)院內(nèi)一科，重慶 400051）

早期；糖尿病腎病

糖尿病腎?。―N）是糖尿病的慢性微血管并發(fā)癥，是糖尿病患者致死的重要原因之一。糖尿病患者中DN的發(fā)病率為20%～40%，發(fā)病年齡以40歲以上者居多，發(fā)病高峰期是在患糖尿病后15年左右。糖尿病患者并發(fā)DN的病死率是未并發(fā)腎病者的30倍。如在早期進(jìn)行臨床干預(yù)，可以逆轉(zhuǎn)病情，一旦出現(xiàn)臨床糖尿病腎病，表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，在治療上只可能延緩而不能阻止其進(jìn)展為終末期腎病，因而早期診斷對DN的防治和預(yù)后尤為重要。

1 早期DN的診斷

2007年美國糖尿病協(xié)（ADA）明確提出：1型糖尿病診斷后5年、2型糖尿病診斷確立后應(yīng)每年篩查尿微量白蛋白[1]。在臨床工作中要強(qiáng)調(diào)定期測定糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率、血肌酐，以利于早期診治。

2 早期DN的診斷方法

DN早期診斷的指標(biāo)較多，但至今仍未發(fā)現(xiàn)一個可靠的早期診斷指標(biāo)，依靠多種指標(biāo)聯(lián)合檢測可提高診斷的準(zhǔn)確性。

2.1 血中的指標(biāo)

2.1.1 胱抑素C(CysC)：是一種分子量為13KD的低分子非糖基化堿性蛋白，能在所有有核細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，并以恒定的速度產(chǎn)生，在生理pH條件下帶正電荷，能夠自由通過腎小球濾過膜，并且?guī)缀跞勘唤」芪蘸蠼到猓瑫r腎小管也不分泌CysC，是一種理想的反映GFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物[2]。當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時，血CysC即可出現(xiàn)升高，并隨病情的進(jìn)展而升高。多項實驗證明，CysC與GFR具有良好的負(fù)相關(guān)性。與血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白相比，CysC可能更早反映腎功能損害。

2.1.2 C反應(yīng)蛋白(CRP)：是參與炎癥或急性反應(yīng)的主要蛋白。DN是一種由代謝紊亂引起的炎癥性疾病，慢性炎癥可能通過造成腎血管內(nèi)細(xì)胞和系膜細(xì)胞的損害等多種途徑使腎損傷，蛋白尿的出現(xiàn)反映了血管內(nèi)皮功能紊亂及損傷。CRP是炎癥的急性時相蛋白中最敏感的指標(biāo)，有研究表明，CRP水平與糖尿病腎病腎臟損傷程度平行[3]。有研究結(jié)果提示，高水平的CRP不僅是腎衰竭癥狀進(jìn)展的一個重要因素，還可以對ESRD患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測[4]。

2.1.3 糖基化終產(chǎn)物(AGEs)：是長期高血糖引起蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖化反應(yīng)生成。AGEs的沉積，可改變細(xì)胞外基質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)、功能，可促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞向細(xì)胞外基質(zhì)遷移，并引起單核-巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞分泌導(dǎo)致腎小球增殖性病變的細(xì)胞因子。沉積的AGEs會產(chǎn)生大量的活性基團(tuán)，可與LDL交聯(lián)，而導(dǎo)致其清除障礙，促進(jìn)腎小球硬化。另外AGEs可通過受體途徑對腎造成間接的毒性作用。在體和離體實驗均已證明[5]，AGEs是引起腎小球硬化、間質(zhì)纖維化及腎小管萎縮，加速糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的重要原因。

2.1.4 銅藍(lán)蛋白(Cp)：Cp是肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)銅的主要載體，也是一種急性時相反應(yīng)蛋白，健康人尿中含量甚微，其不隨年齡、性別的不同而發(fā)生變化。多項研究表明2型糖尿病患者血清Cp值顯著高于健康對照組，其中有清蛋白尿者血清Cp增高比無清蛋白尿者更顯著，且其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，故測定血清Cp有助于診斷早期DN。

2.2 尿中的指標(biāo)

2.2.1 尿微量白蛋白（mAlb）：是一種帶有負(fù)電荷的白蛋白分子，在正常狀態(tài)下由于分子篩屏障和電荷屏障的作用，相對分子量＞6900的蛋白基本不能通過濾過屏障。而糖尿病患者腎微血管損傷，腎小球基底膜結(jié)構(gòu)蛋白的非酶糖化，基底膜電荷屏障缺陷，同時腎臟近曲小管受損均導(dǎo)致尿蛋白的產(chǎn)生[6]。正常mAlb一般在20mg/L以下，當(dāng)mAlb增至20～200mg/L時稱為微量白蛋白尿，此時尿常規(guī)的蛋白測定通常為陰性，故定期測定mAlb是診斷早期DN的重要指標(biāo)。一旦由微量白蛋白尿發(fā)展為蛋白尿，腎功能的進(jìn)一步衰竭將是不可避免的。

2.2.2 N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)：是一種酸性水解酶，存在于所有組織中，尿NAG主要來源于腎，在腎小管細(xì)胞，尤其是皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)含量較多。當(dāng)DN患者出現(xiàn)腎小管上皮細(xì)胞受損時，尿NAG活性顯著增高，且早于其他尿酶。故可認(rèn)為尿NAG是反映早期DN患者腎小管上皮細(xì)胞損傷的可靠指標(biāo)之一。隨著對DN研究的不斷增加，認(rèn)識到糖尿病腎小管損傷可早于腎小球損傷。隨著病情的加重，尿NAG呈升高趨勢，且與尿白蛋白排泄率、血肌酐呈正相關(guān)，與GFR呈負(fù)相關(guān)，說明尿NAG的檢查可估計糖尿病腎損害程度。尿NAG是一種反映腎小管損害情況敏感且特異性的實驗室指標(biāo)[7]。

2.2.3 β2-微量蛋白(β2-MG)：是一種由99個氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈多肽低分子量蛋白質(zhì)，其在血清和尿液中的濃度可以作為腎小管損傷標(biāo)志物，直接反映出腎臟功能的好壞[8]。運(yùn)用β2-MG評價腎功能時應(yīng)排除引起血β2-MG增高的疾病。血β2-MG經(jīng)腎小球自由濾過，其中99.9%以上被近曲小管重吸收和降解。若血β2-MG正常而尿β2-MG增高，提示近端小管受損，當(dāng)近端小管輕度受損時，尿β2-MG即明顯增高，且與腎小管重吸收率呈正相關(guān)。

2.2.4 α1-微球蛋白(α1-MG)：是由肝細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成的糖蛋白，相對分子量約3.3KD，可自由通過腎小球濾過膜，其中99%被腎小管重吸收并分解。故尿α1-MG增高與腎小球通透性及腎小管重吸收變化有關(guān)。由于它在尿中不受酸堿度和尿路感染的影響，因此比β2-MG更敏感的反映腎小管間質(zhì)的早期損傷[9]。故尿α1-MG對DN有早期診斷意義，且重點(diǎn)是反映腎小管重吸收功能的受損。

2.2.5 視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)：是血中維生素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是一種低相對分子量的親脂載體蛋白，由肝合成，廣泛分布在血清、腦脊液、尿液中。血中游離RBP被腎小球濾過，在近曲小管重吸收和降解。正常人尿RBP的含量通常很低，約在0.1mg/L。當(dāng)腎小管的重吸收功能受損，尿RBP即出現(xiàn)升高，尿RBP排出量與腎小管間質(zhì)損害程度明顯正相關(guān)。測定RBP能早期評價腎小管功能的損傷情況，且能靈敏反映腎近曲小管的損害程度。

2.2.6 腎小球濾過率(GFR)：是評估腎小球濾過功能最主要的指標(biāo)。DN早期腎功能性改變主要為GFR增高，比正常人高20%～40%。有研究表明GFR能反映DN早期高濾過，且能反映腎損傷的程度，尿清蛋白/尿肌酐比值較24h尿蛋白定量能更早、更靈敏地反映早期糖尿病腎損害，對DN的早期診治及預(yù)后判斷有一定的臨床意義。

2.2.7 轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)：為鐵結(jié)合蛋白，主要由肝合成，大多經(jīng)腎排泄。Tf與mAlb相對分子量接近但所帶負(fù)電荷較其少，故更易通過帶負(fù)電荷的腎小球濾過屏障，故能更敏感地反映腎小球電荷屏障的受損。微量Tf比尿微量清蛋白出現(xiàn)更早，其早期變化比尿清蛋白更敏感和更明顯。常規(guī)尿蛋白陰性時，已可測出尿Tf的升高，提示糖尿病患者腎小球已受損，隨著尿蛋白陽性，尿Tf也顯著升高。

2.2.8 免疫球蛋白G(IgG)：是血清中免疫球蛋白的主要成分，分子量大，通常尿中含量很少。腎小球濾過膜受損和孔徑變大時，IgG濾出增多，尿IgG含量升高。尿IgG水平是DM患者早期腎損害的重要指標(biāo)。劉義明等研究表明尿蛋白定性陰性的DM患者尿IgG即升高，說明IgG是腎小球濾過膜篩網(wǎng)選擇性屏障損傷的標(biāo)志，也是估計腎小球受損程度的蛋白。

2.2.9 TH糖蛋白(THP)：是腎的一種特異性蛋白，由Henles髓袢升支后壁段和遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞合成和分泌。正常人THP尿排泄量恒定，為(39±13)mg/24h。當(dāng)尿THP排泄量減少，即說明腎小管發(fā)生損害。有研究認(rèn)為，在糖尿病腎病的早期，糖原開始逐漸沉積在腎小管髓袢升支粗段導(dǎo)致THP分泌減少，另外在長期高血糖以及大量蛋白尿的刺激作用下，THP基因發(fā)生變化，進(jìn)一步影響到其向腎小管中的分泌[10]。

2.3 其他

包括彩色多普勒超聲、腎活檢以及基因診斷。彩色多普勒超聲已成為臨床早期診斷DN無創(chuàng)、簡單、可重復(fù)的檢查方法，因其結(jié)果易受檢查者自身水平等因素的影響，故客觀性略差。腎活檢是公認(rèn)的明確腎病變的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為有創(chuàng)性檢查，在臨床運(yùn)用上受到一定限制?；蛟\斷在將來可能成為DN早期診斷的重要指標(biāo)。

3 治 療

3.1 飲食調(diào)節(jié)：需限制蛋白飲食，盡量食用優(yōu)質(zhì)動物蛋白。早期DN限制蛋白飲食可改善高濾過狀態(tài)，減少尿白蛋白排泄率。中國2型糖尿病防治指南建議臨床DN患者的低蛋白飲食：腎功能正?；颊唢嬍车鞍兹肓繛?.8g/(kg·d)；在GFR下降后，飲食蛋白入量為0.6～0.8g/(kg·d)。

3.2 強(qiáng)化降糖治療：DN發(fā)生、發(fā)展的根本原因是高血糖。因此，對DN防治最關(guān)鍵的是積極控制血糖。早期嚴(yán)格控制血糖，可使腎病變逆轉(zhuǎn)或減輕。目前血糖控制強(qiáng)調(diào)個體化。2012年ADA糖尿病診療指南建議：在許多非妊娠成人合理的AlC控制目標(biāo)是＜7%，如果無明顯的低血糖或其他治療不良反應(yīng)，建議更嚴(yán)格的AlC目標(biāo)（如＜6.5%）。當(dāng)口服藥無法較好的控制血糖時，應(yīng)盡早使用胰島素治療。

3.3 降壓治療：高血壓是加快腎損害的一個重要因素。在無禁忌情況下，可首選ACEI或ARB類。當(dāng)此類藥物降壓無法達(dá)標(biāo)時，加用鈣通道阻滯劑，還可加用小劑量β受體阻滯劑及利尿劑，效果不佳可加用α受體阻滯劑。2010年中國糖尿病防治指南建議：控制目標(biāo)＜130/80mmHg，但過低的血壓（如＜115/75mmHg）與糖尿病患者的心血管事件和病死率增加相關(guān)。

3.4 降脂治療：2型糖尿病患者常伴有血脂代謝紊亂，高血脂除引起動脈粥樣硬化外也可直接損害腎臟。因此，積極糾正血脂代謝紊亂是治療DN的重要方面，他汀類降脂藥為首選。2012年ADA指南推薦治療目標(biāo)是LDL-c＜2.6mmol/L。

3.5 治療微量白蛋白尿的藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)是治療微量白蛋白尿的首選藥物。ACEI不僅可逆轉(zhuǎn)DN早期的腎小球高濾過狀態(tài)，還可降低和阻止MA，延緩腎小球硬化的進(jìn)展。ARB能改善腎微循環(huán)，使腎組織的高代謝狀態(tài)得以改善，還具有抗過氧化酶活性的作用，通過上述作用，使MA排泄量下降，延緩腎小球硬化的發(fā)展、腎纖維化的過程，對腎起到保護(hù)作用。

另研究表明：胰激肽釋放酶能降解胰激肽酶原，擴(kuò)張血管，使系膜基質(zhì)產(chǎn)生減少，故能降低和逆轉(zhuǎn)尿蛋白；肝素能在短期內(nèi)有效降低DN尿蛋白量，但長期或大劑量應(yīng)用受到限制，需考慮繼發(fā)骨質(zhì)疏松和出血等不良反應(yīng)；前列腺素E1可減少尿微量白蛋白的排泄，對早期糖尿病腎病有一定的治療作用。

綜上所述，目前對DN的研究取得了較多的進(jìn)展，指導(dǎo)了臨床診治DN。但因?qū)ζ浒l(fā)病機(jī)制等未能完全清楚，故目前對早期診治效果仍不理想，有待進(jìn)一步深入研究。

[1] American Diabetes Association.Position statement:Nephropathy screening and treatment[J].Diabetes Care,2008,31(supp1): s12-s54.

[2] Coil E,Wirtz O.Serum cystatin C as a new marker for noninvasive eatimation of glomerular titration[J].AmJ Kidney Dis,2000,36(1):29-34.

[3] 李洪臣,王銳.C-反應(yīng)蛋白在2型糖尿病合并血管病變的變化[J].河北醫(yī)藥,2010,32(5):586.

[4] 杜國有,顧向明.血清胱抑素C檢測在評價2型糖尿病早期腎功能損害中的應(yīng)用[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志,2008,11(9):156-157.

[5] Wang L,Li Q.Advanced glycation end products induce moesin Phosphorylation[J].Acta Diabetol,2012,49(1):47-55.

[6] 陸進(jìn),金一.尿微量蛋白檢測對糖尿病腎病早期診斷的臨床應(yīng)用[J].中國血液流變學(xué)雜志,2004,14(1):102-104.

[7] 伍松姣,顧國龍.糖尿病腎病早期診斷的實驗室指標(biāo)[J].內(nèi)科,2007,2(4):532-534.

[8] Papale M,Di Paolo S.Urine Proteome Analysis May Allow Noninvasive Differential Diagnosis[J].Diabetes Care,2010,33(11):2409.

[9] 樊有龍,王外梅.尿微量白蛋白測定對腎臟受損部位及其程度的意義[J].江西醫(yī)學(xué)檢驗雜志,2000,18(2):91-92.

[10] Millsten A,Torffvit O.Tamm-Horsfall protein gene is associated with distal tubular dysfunction in patients with type 1 diabetes[J].Scand J Urol Nephrol,2010,44(6):438-444.

R587.2

A

1671-8194（2013）26-0060-02