骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在組織修復(fù)中的作用

王 蕾白 海*

（1 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院血液科，全軍血液病中心，甘肅 蘭州 730050；2 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院血液科，甘肅 蘭州 730050）

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在組織修復(fù)中的作用

王 蕾1,2白 海1*

（1 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院血液科，全軍血液病中心，甘肅 蘭州 730050；2 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院血液科，甘肅 蘭州 730050）

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是干細(xì)胞家族的重要成員，來源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層。MSC最初在骨髓中發(fā)現(xiàn)，隨后還發(fā)現(xiàn)存在于人體發(fā)生、發(fā)育過程的多種組織中，由于骨髓是其主要來源，因此統(tǒng)稱為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。因BMSCs具有多向分化潛能、造血支持和促進(jìn)干細(xì)胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)而日益受到人們的關(guān)注。己經(jīng)成為治療多種組織損傷性疾病的理想種子細(xì)胞。

骨髓間充干細(xì)胞；組織修復(fù)；歸巢；旁分泌；免疫調(diào)節(jié)

骨髓中除含有能分化成各種血細(xì)胞的造血干細(xì)胞之外，還含有基質(zhì)細(xì)胞系的干細(xì)胞即間充質(zhì)干細(xì)胞。BMSCs具備了胚胎干細(xì)胞的生物學(xué)特性，有較強(qiáng)的可塑性，在一定環(huán)境和特異的因子誘導(dǎo)下，具有向多種細(xì)胞系分化的潛能，可分化為骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元樣細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰島細(xì)胞和肝細(xì)胞等3個(gè)胚層細(xì)胞。BMSCs移植后具有定向分化和旁分泌功能，而且在同種異體內(nèi)具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用，從而使干細(xì)胞移植避免了同種異體MHC配型的局限性，可作為理想的種子細(xì)胞用于衰老和病變引起的組織器官損傷修復(fù)。本文就此綜述如下。

1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的歸巢

歸巢是指自體或外源性BMSCs在多種因素作用下，定向趨向性遷移越過血管內(nèi)皮細(xì)胞至靶組織并定植存活的過程[1]。微環(huán)境的改變是BMSCs歸巢的始動(dòng)因素，損傷的組織和損傷后激活的細(xì)胞通過釋放多種趨化因子、黏附因子和生長因子，刺激BMSCs遷移到受損部位。損傷后的微環(huán)境利于動(dòng)員代償反應(yīng)機(jī)制，可能與損傷情況下啟動(dòng)了BMSCs某些信號分子應(yīng)答上調(diào)有關(guān)。BMSCs向損傷或缺血等組織的歸巢行為和所涉及的一系列分子與白細(xì)胞向炎性組織的歸巢機(jī)制十分相似。盡管MSCs向損傷或缺血組織的歸巢的具體機(jī)制至今仍尚不明確。但一般認(rèn)為與以下幾方面因素有關(guān)：

1.1 趨化因子

BMSCs表達(dá)不同的趨化因子受體（如CCR1、CCR7、CXCR4、CXCR6和CX3CR1等），因而可以依濃度梯度向不同的趨化因子（如CXCL12、CX3CL1、CXCL6和CCL19等）趨化遷移，因此表達(dá)不同趨化因子受體是BMSCs歸巢至損傷組織所必需的[2]。目前的研究認(rèn)為CXCL12/CXCR4軸是BMSCs向損傷組織歸巢的最要的生物軸[3]。CXCL12是一種含CXC模序趨化因子家族成員，也稱為基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1，SDF-1)，損傷組織局部濃度很高，MSCs表面表達(dá)其受體CXCR4，CXCL12可將MSCs募集到損傷位點(diǎn)參與組織修復(fù)，具有抑制BMSCs凋亡，增加其存活率及增殖活性等作用。Lee等人在應(yīng)用BMSCs治療嚴(yán)重大腦中動(dòng)脈卒中的患者，證明了MSCs與CXCL12有協(xié)同作用[4]。抑制CXCL12/CXCR4軸可降低MSCs歸巢到損傷位點(diǎn)的效率。目前大多數(shù)學(xué)者傾向于BMSCs的遷移主要是趨化因子家族及其受體的操控，但目前為止并沒達(dá)成共識。

1.2 黏附分子

BMSCs的歸巢和植入與白細(xì)胞遷移至炎癥部位或淋巴細(xì)胞歸巢相似，BMSCs需要經(jīng)過在內(nèi)皮細(xì)胞上捕獲、滾動(dòng)黏附，然后穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞層及基底膜進(jìn)入損傷組織[5]。這一過程需要很多黏附分子參與，如E-選擇素、CD44、CD31、CD105、血管細(xì)胞黏附因子1( vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1，即CD106)、CD54、CD29、整合素、結(jié)合黏附分子、鈣黏著糖蛋白等。遲發(fā)抗原4( very late antigen-4，VLA-4)是CD106的配體，VCAM-1與VLA-4構(gòu)成的VLA-4/VCAM-1軸在緊密黏附過程中起重要作用。Segers等研究發(fā)現(xiàn)，在靜態(tài)培養(yǎng)的MSCs中加入VCAM-1的抗體后，MSCs對心臟毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力消失[6]。這就表明VCAM-1在MSCs的內(nèi)皮黏附起重要作用。

1.3 生長因子

TGF、HGF、VEGF、IGF、PDGF、堿性成纖維生長因子等在BMSCs的歸巢中發(fā)揮著重要作用。鄭彥文等人[7]研究發(fā)現(xiàn)，組織損傷后HGF在局部的濃度提高，HGF可以增強(qiáng)BMSCs的遷延，對其有強(qiáng)烈的趨化作用，遷移效率隨著HGF濃度的增加而增加。PI3K是調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移的關(guān)鍵信號通路，HGF通過與BMSCs上的c-met受體結(jié)合，引起受體二聚體發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而激活PI3K信號通路。Ponte等人研究表明，PDGF和IGF在受損組織內(nèi)高表達(dá)，對BMSCs在體內(nèi)的歸巢起著至關(guān)重要的趨化作用[8]。

1.4 酶

細(xì)胞發(fā)生遷移時(shí)需要降解細(xì)胞外基質(zhì)與基底膜，此過程與MMP的作用密切相關(guān)。Ries等人研究發(fā)現(xiàn)BMSCs合成和表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶-2、膜型金屬蛋白酶、金屬蛋白酶組織抑制劑等，這些蛋白有助于穿越重組細(xì)胞基底膜，在BMSCs跨內(nèi)皮細(xì)胞層過程中起重要作用[9]。Neuss等研究顯示，BMSCs分泌的纖溶酶(組織纖溶酶原激活物、尿激酶型纖溶酶原激活物、尿激酶型纖溶酶原激活物受體、纖溶酶原激活物抑制因子)，這些纖溶酶能促使BMSCs進(jìn)入纖溶蛋白凝塊并將其降解，從而使BMSCs進(jìn)入損傷組織并參與組織修復(fù)重建[10]。

歸巢的實(shí)質(zhì)就是組織損傷后釋放細(xì)胞因子，趨化那些表達(dá)相應(yīng)配體的BMSCs到達(dá)損傷部位的過程。在大鼠肝損傷模型中，MSCs可定向遷移并定居于損傷的肝組織中，對該區(qū)域的肝組織有明顯的修復(fù)作用[11]。Grisendi等人用MSCs治療腫瘤，發(fā)現(xiàn)MSCs可歸巢定位于腫瘤組織，促進(jìn)腫瘤凋亡，而對正常組織沒有明顯毒性[12]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)將異基因BMSCs 移植入骨嚴(yán)重發(fā)育不全的兒童，BMSCs可植入并參與新骨的生成。

2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的旁分泌效應(yīng)

細(xì)胞分泌分為自分泌、旁分泌、遠(yuǎn)距離分泌3種形式，BMSCs作為一種骨髓基質(zhì)細(xì)胞的前體細(xì)胞，分泌的細(xì)胞因子主要是通過旁分泌的形式發(fā)揮作用，即分泌的細(xì)胞因子通過組織間隙作用于周圍細(xì)胞，起減輕炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、促血管生成等作用[13]。

2.1 旁分泌的物質(zhì)

研究證實(shí)，BMSCs發(fā)揮作用的優(yōu)勢不只是由于其分化為組織特異性細(xì)胞，還因?yàn)槠淠芊置谟懈纳平M織微環(huán)境的物質(zhì)[14]。包括：①生長因子，如VEGF、FGF、HGF、PDGF、IGF、KGF、TGF、PGF、TGF、NGF等。②白細(xì)胞介素，如IL-6、IL-7、IL-8、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15等。③集落刺激因子，如CFU-C、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、SCF、TPO、LIF、TPO等。④趨化因子，如中性粒細(xì)胞趨化因子（CIWC-1）、單核細(xì)胞趨化因子（MCP）等。⑤干擾素和腫瘤壞死因子，如IFN-γ、TNF-α、TNF-β。⑥其他生物活性物質(zhì)，如營養(yǎng)因子（神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子GDNF等）和酶（金屬蛋白酶、纖溶酶、COX等）等其他種類的活性物質(zhì)來改善組織局部及全身的微環(huán)境。

2.2 旁分泌效應(yīng)在組織中的作用

組織損傷和炎性反應(yīng)是同時(shí)和并存的過程，過強(qiáng)的炎性反應(yīng)不利于組織恢復(fù)反而再次加重組織損傷，MSCs能夠抑制IL-1、TNF-α、TNF-γ、一氧化氮合酶等促炎細(xì)胞因子的分泌，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10、FGF和Bcl-2蛋白的分泌，具有明顯的抑制炎性反應(yīng)的作用。PGE-2是由COX-1和COX-2合成，PGE-2不僅在抗炎反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，還能抑制淋巴細(xì)胞增殖。BMSCs能夠表達(dá)COX-1，而COX-2是由炎癥因子（IL-1b、IL-6、IFN-r和TNF-a等）誘導(dǎo)產(chǎn)生。Tanaka等將培養(yǎng)的MSCs經(jīng)尾靜脈注射到經(jīng)DSS處理的Lewis大鼠，發(fā)現(xiàn)一些與結(jié)腸炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子的mRNA如TNF-a/IL-1b和COX-2都減少了，BMSCs通過抗炎效應(yīng)改善結(jié)腸炎癥狀[15]。BMSCs分泌的活性物質(zhì)尤其是VEGF可影響血管細(xì)胞的增值、遷移、黏附和細(xì)胞外基質(zhì)形成等血管生成的多個(gè)環(huán)節(jié)。Nguyen等用培養(yǎng)MSCs的上清液經(jīng)冠脈內(nèi)注入AMI動(dòng)物模型，結(jié)果顯示升高的肌鈣蛋白T明顯降低，各心超參數(shù)(如左室縮短率、心搏量、心室壁運(yùn)動(dòng)評分指數(shù)等)明顯提高，提示心功能的改善與MSCs的旁分泌效應(yīng)有關(guān)[16]。BMSCs移植后通過血腦屏障，能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子發(fā)揮營養(yǎng)支持作用，抑制炎癥因子表達(dá)，抑制膠質(zhì)細(xì)胞再生，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移至損傷部位，從而減少瘢痕形成，減少組織再生的抑制因素。而外源性神經(jīng)營養(yǎng)因子不能通過血腦屏障，因此將BMSCs注射到動(dòng)物腦缺血部位，能夠促進(jìn)局部組織血管化和神經(jīng)功能的恢復(fù)[17]。MSCs能夠通過旁分泌效應(yīng)修復(fù)由缺血/再灌注引起的急性腎損傷，促進(jìn)殘存的腎小管上皮細(xì)胞增殖，抑制管狀上皮細(xì)胞凋亡[18]。這些都說明BMSCs的旁分泌作用在改善組織微環(huán)境促進(jìn)組織恢復(fù)的過程中發(fā)揮著重要作用。這些細(xì)胞因子可在損傷組織中發(fā)揮類似但又有組織特異效果的作用，但最終影響均是促進(jìn)損傷組織的恢復(fù)。

3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

目前，異體移植的最大障礙是強(qiáng)烈的免疫排斥反應(yīng)，使之未能有效應(yīng)用于臨床。BMSCs是比較原始的細(xì)胞，無免疫原性，不僅可逃避免疫系統(tǒng)(自體T細(xì)胞及NK細(xì)胞)的識別，也可抑制免疫細(xì)胞包括T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，影響抗原呈遞細(xì)胞的活性。由于其體內(nèi)植入反應(yīng)小，可在不需要HLA配型的基礎(chǔ)上比較放心的進(jìn)行異基因細(xì)胞移植。這表示BMSCs具有治療免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)的廣闊前景，是誘導(dǎo)免疫耐受的一種很有前景的手段，這一點(diǎn)已得到證實(shí)，這也是BMSCs能放心用于修復(fù)組織損傷的優(yōu)勢之一。

BMSCs的免疫調(diào)節(jié)作用，一方面是通過分泌活性物質(zhì)而發(fā)揮作用，另一方面是通過BMSCs與免疫細(xì)胞相互接觸而發(fā)揮作用。主要表現(xiàn)在：①對T細(xì)胞的調(diào)節(jié)：T細(xì)胞是特異性免疫的主要執(zhí)行者，MSCs能夠通過多種通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞的亞群的分化、增殖和活化。MSCs缺乏共刺激因子，其表達(dá)的PD-L1和PD-L2可以和T細(xì)胞表達(dá)的PD-1分子結(jié)合，傳遞免疫抑制信號，抑制T細(xì)胞的增殖和活化[19]。MSCs分泌的可溶性因子(IL-6）、IL-10、PGE2、HGF、IDO等)在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。半乳糖凝集素-1和絲氨酸蛋白酶抑制劑參與了MSCs的免疫抑制作用[20]。很多研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs可以增加CD4+CD25+的Tregs細(xì)胞的數(shù)目，而且通過促進(jìn)CD4+細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，從而誘導(dǎo)免疫耐受，有利于預(yù)防移植物抗宿主病的發(fā)生，Tregs也可以阻止DC的成熟。②對B細(xì)胞的調(diào)節(jié)：BMSCs分泌的可溶性物質(zhì)可以影響B(tài)細(xì)胞的擴(kuò)增，削弱B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的信號而阻礙B細(xì)胞的分化。BMSCs還可以下調(diào)B細(xì)胞的相關(guān)標(biāo)記物的配體的表達(dá)而影響B(tài)細(xì)胞的趨化功能。武令啟等用羊抗人IgM單克隆抗體在體外刺激與MSCs共培養(yǎng)的外周血B淋巴細(xì)胞。結(jié)果顯示，MSCs及其培養(yǎng)上清明顯抑制B淋巴細(xì)胞的增殖，并且這種抑制作用與MSCs的數(shù)量及其上清的濃度有關(guān)。③對NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)：NK細(xì)胞是天然免疫的重要效應(yīng)細(xì)胞，可以分泌促炎性因子，在抗病毒和腫瘤免疫應(yīng)答中起著關(guān)鍵作用。BMSCs可以改變NK細(xì)胞的表型，進(jìn)而減低CD56的表達(dá)，減少NK細(xì)胞TNF-α和IL-10的分泌，還可以通過抑制刺激NK細(xì)胞增殖的一些因子（如IL-2、IL-15、IFN-r等）來抑制NK細(xì)胞的增殖及其細(xì)胞毒性。④對DC細(xì)胞的調(diào)節(jié)：MSCs具有干擾DC分化和成熟的功能。MSCs能下調(diào)DC表面CD11c、CD83、MHC-Ⅱ及共刺激分子如CD40、CD54、CD80及CD86等的表達(dá)，抑制IL-12的分泌，從而抑制單核細(xì)胞來源的髓樣DC的成熟、遷移以及激活T細(xì)胞的能力。

BMSCs的免疫調(diào)節(jié)作用是一個(gè)復(fù)雜的過程，有很多機(jī)制沒有完全明了，但可以肯定的是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制作用可以促進(jìn)組織修復(fù)。Wend等人在用MSCs治療19例難治性cGVHD的患者中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合MSCs治療的患者可以減少免疫抑制劑的用量，改善患者的生活質(zhì)量，提高生存率，且在治療過程中沒有出現(xiàn)任何不良事件。動(dòng)物研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞能通過重建機(jī)體免疫耐受和免疫應(yīng)答平衡，使患有I型糖尿病的動(dòng)物血糖下降，逆轉(zhuǎn)動(dòng)物的糖尿病癥狀，阻止糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。Asku等人發(fā)現(xiàn)BMSCs可以治療皮膚移植小鼠移植物抗宿主病，顯著的延長皮膚的存活時(shí)間。在半相合異基因小鼠心臟移植模型中，通過輸注供體的MSCs可誘導(dǎo)免疫耐受延長移植心臟的存活時(shí)間，此過程與MSCs增加了CD4+CD25+Foxp3+的Tregs細(xì)胞數(shù)目和減弱抗供體Th1的活性有關(guān)。

4 存在的問題和展望

BMSCs可以從修復(fù)缺損、控制炎癥和免疫調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮治療作用，這比藥物從單一途徑進(jìn)行治療具有明顯的優(yōu)勢。許多疾病都牽涉到缺血、炎癥及免疫損傷等方面，所以BMSCs具有廣闊的應(yīng)用前景。雖然骨髓間充質(zhì)細(xì)胞在組織修復(fù)方面的研究應(yīng)用已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但在進(jìn)入臨床應(yīng)用前還有很多問題需要解決：①對BMSCs本身特性的研究和在組織工程方面的利用研究，都希望利用純的干細(xì)胞成分，但實(shí)驗(yàn)證明體外分離的BMSCS均為各種細(xì)胞的混雜。如何才能更有效地獲得純化的BMSCs，有待于對其細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)和分化各階段細(xì)胞特異性標(biāo)志物的研究。②目前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究多是針對單一疾病模型的研究應(yīng)用，但人體是一個(gè)復(fù)雜的整體，具有復(fù)雜的反饋調(diào)控機(jī)制，如何控制BMSCS定向遷移入損傷的組織中的增殖和分化，既提高靶向性和高效性，從而達(dá)到預(yù)期療效，還需要在動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)成熟的基礎(chǔ)上進(jìn)一步行臨床實(shí)驗(yàn)研究。③骨髓間充質(zhì)細(xì)胞與不同組織細(xì)胞間相互作用，以及對其生長、分化產(chǎn)生的影響，目前，其作用的機(jī)制尚不清楚。④輸入骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后的臨床作用時(shí)效和遠(yuǎn)期效果尚未得到有效評估。盡管如此，與其他的種子細(xì)胞相比，仍具有不可忽視的優(yōu)點(diǎn)。例如：取材方便，有強(qiáng)大的增殖分化潛能，無MHC限制，不存在倫理問題等。因此，隨著研究方法的改進(jìn)，隨著我們對BMSCS研究的進(jìn)一步深入，它的優(yōu)點(diǎn)將被充分挖掘，它將作為一種完美的種子細(xì)胞，廣泛應(yīng)用于治療機(jī)體無法自然修復(fù)的組織細(xì)胞和器官損傷等多種難治性疾病，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

[1] Karp JM,Leng TG.Mesenchymal stem cell homing: the devil is in the details[J].Cell Stem Cell,2009,4(3):206-216.

[2] Sordi V.mesenchymal stem cell homing capacity[J].Transplantation, 2009,87(9):S42-S45.

[3] Kitaori T,Ito H,Schwarz EM,et al.Stromal cell-derived factor1/ CXCR4 signaling is critical for the recruitment of mesenchymal stem cells to the fracture site during skeletal repair in a mouse model[J].Arthritis &Rheumatism,2009,60(3): 813-823.

[4] Lee JS,Hong JM,Moon GJ,et al.A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymal stem cell transplantation in patients with ischemic stroke[J].Stem Cells,2010,28(6):1099-1106.

[5] Salem HK,Thiemermann C.Mesenchymal stromal cells: current understanding and clinical status[J].Stem Cells,2009,28(3):585-596.

[6] Segers VFM,Van Riet I,Andries LJ,et al.Mesenchymal stem cell adhesion to cardiac microvascular endothelium: Activators and mechanisms[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290(4): H1370-H1377.

[7] 鄭彥文,張俊克,周春雷,等.肝細(xì)胞生長因子對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移的影響[J].蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,30(4):697-700.

[8] Ponte AL,Marais E,Gallay N,et al.The in vitro migration capacity of human bone marrow mesenchymal stem cells: comparison of chemokine and growth factor chemotactic activities[J].Stem Cells,2007,25(7): 737-745.

[9] Ries C,Egea V,Karow M,et al.MMP-2,MT1-MMP,and TIMP-2 are essential for the invasive capacity of human mesenchymal stem cells: differential regulation by inflammatory cytokines[J].Blood, 2007,109(9): 4055-4063.

[10] Neuss S,Schneider RKM,Tietze L,et al.Secretion of fibrinolytic enzymes facilitates human mesenchymal stem cell invasion into fibrin clots[J].Cells Tissues Organs,2010,191(1):36-46.

[11] 牛堅(jiān),翟振國,劉斌,等.間充質(zhì)干細(xì)胞在大鼠異種移植組織中的遷徙、定居及組織修復(fù)作用[J].器官移植,2011,2(6):345-349.

[12] Grisendi G,Bussolari R,Cafarelli L,et al.Adipose-derived mesenchymal stem cells as stable source of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand delivery for cancer therapy[J].Cancer Research,2010,70(9):3718-3729.

[13] Iyer SS,Rojas M.Anti-inflammatory effects of mesenchymal stem cells: novel concept for future therapies[J].Expert Opin Biol Ther, 2008,8(5):569-581.

[14] Ciapetti G,Granchi D,Baldini N.The combined use of mesenchymal stromal cells and scaffolds for bone repair[J].Current Pharmaceutical Design,2012,18(13):1796-1820.

[15] Tanaka F,Tominaga K,Ochi M,et al.Exogenous administration of mesenchymal stem cells ameliorates dextran sulfate sodiuminduced colitis via anti-inflammatory action in damaged tissue in rats[J].Life Sciences,2008,83(23-24):771-779.

[16] Nguyen BK,Maltais S,Perrault LP,et al. Improved function and myocardial repair of infarcted heart by intracoronary injection of mesenchymal stem cell derived growth factors[J].J Cardiovascular Translational Res,2010,3(5):547-558.

[17] 劉然.BMSCs對脊髓損傷修復(fù)及其作用機(jī)制的研究[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2011,15(36):6651-6656.

[18] Bruno S,Grange C,Deregibus MC,et al.Mesenchymal Stem Cell-Derived Microvesicles Protect Against Acute Tubular Injury[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(5):1053-1067.

[19] 任為國,施明,劉振文,等.間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)特性與臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2011,27(10):1151-1153.

[20] EI Haddad N,Heathcote D,Moore R,et al.Mesenchymal stem cells express serine protease inhibitor to evade the host immune response [J].Blood,2011,117(4):1176-1183.

R3

A

1671-8194（2013）17-0069-03

*通訊作者