亞臨床甲狀腺疾病與心血管疾病

李文鵬綜述,李悅審校

亞臨床甲狀腺疾病與心血管疾病

李文鵬綜述,李悅審校

亞臨床甲狀腺疾病是臨床上常見的內分泌疾病，其與心血管疾病的關系已成為研究熱點。本文綜述了亞臨床甲狀腺疾病的流行病學、病因和發(fā)病機制、鑒別診斷、與心血管疾病的關系及防治等方面的進展。

亞臨床甲狀腺疾病；亞臨床甲狀腺功能亢進；亞臨床甲狀腺功能減退；心血管疾病

亞臨床甲狀腺疾病，又稱輕度甲狀腺功能異常，是介于健康和臨床甲狀腺功能異常的中間狀態(tài)，包括亞臨床甲狀腺功能亢進（甲亢）和亞臨床甲狀腺功能減退（甲減），是臨床上常見的內分泌疾病。近年亞臨床甲狀腺疾病與心血管疾病的關系逐漸引起人們的關注。本文主要闡述亞臨床甲狀腺疾病與心血管疾病的研究進展。

1 亞臨床甲狀腺功能亢進

亞臨床甲亢是指血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH)水平低于0.5 mU/L，而游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和甲狀腺素（FT4）濃度處于正常范圍的一類疾病。

1.1 流行病學

亞臨床甲亢患病率與年齡、性別和碘攝入量有關。美國國民健康營養(yǎng)調查顯示，亞臨床甲亢患病率高達0.7%。輕度亞臨床甲亢（血清TSH濃度0.1～0.5 mU/L）比重度亞臨床甲亢（血清TSH被完全抑制）更常見[1]。亞臨床甲亢患病率隨年齡增加而增加，女性發(fā)病率高于男性。長期輕度或中度碘缺乏人群中，亞臨床甲亢患病率增高[2]。

1.2 病因和發(fā)病機制

亞臨床甲亢分為持續(xù)性和暫時性兩類。持續(xù)性亞臨床甲亢病因包括外源性和內源性。外源性病因包括替代治療時應用過多甲狀腺激素、鑒別診斷甲狀腺癌和甲狀腺腫時服用甲狀腺素以及私自服用甲狀腺素等。內源性病因包括Graves病、多結節(jié)性甲狀腺腫和自主功能性甲狀腺腺瘤等。暫時性亞臨床甲亢常見原因是各種甲狀腺炎，包括亞急性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎、產后甲狀腺炎和攝入胺碘酮誘發(fā)的甲狀腺炎等。甲亢患者應用抗甲狀腺藥物治療后，血漿甲狀腺激素水平首先恢復正常，而血清TSH濃度往往暫時低于正常[3]。

1.3 鑒別診斷

亞臨床甲亢需與引起血清TSH水平降低的非甲狀腺性疾病相鑒別。妊娠、垂體或下丘腦功能不足等可引起血清TSH水平降低。使用糖皮質激素、多巴胺、阿司匹林、呋塞米以及芬氯酸等藥物也可降低血清TSH水平。部分吸煙者存在低血清TSH濃度[4]。這些因素引起的TSH水平降低多為暫時性。

1.4 亞臨床甲亢與心血管疾病

亞臨床甲亢是心律失常的獨立危險因素，最常見的心律失常是竇性心動過速。研究發(fā)現，亞臨床甲亢，尤其是血清TSH檢測不到的重度亞臨床甲亢，可導致心房顫動并增加死亡率[5]。Auer等[6]觀察年齡在65～70歲之間的23 000例住院亞臨床甲亢患者，發(fā)現心房顫動發(fā)生率達12.7%，亞臨床甲亢患者心房顫動發(fā)生率比健康人增加5倍。亞臨床甲亢患者室間隔厚度和左心室舒張期后壁厚度增加，即左心室質量指數輕度增加，影響心臟舒張功能[7]。甲狀腺激素過量分泌可通過直接作用即增強靶基因轉錄和間接作用包括增加外周耗氧、增加心肌收縮力和心臟做功導致左心室肥厚。Petretta等[8]發(fā)現亞臨床甲亢組心率變異性較正常對照組顯著降低，提示亞臨床甲亢患者存在心臟迷走神經調節(jié)功能受損。

亞臨床甲亢患者常伴凝血機制異常，易形成血栓。研究發(fā)現，亞臨床甲亢時血清TSH濃度降低，是血漿纖維蛋白原水平升高的獨立危險因素之一[9]。甲狀腺激素可增強肝臟合成血漿纖維蛋白的能力以及甲狀腺炎引起的慢性炎癥狀態(tài)導致血漿纖維蛋白原水平升高，二者均可影響凝血機制。

研究發(fā)現，亞臨床甲亢患者血漿中N末端腦鈉肽前體濃度增高，尤其TSH＜0.1 mU/L 時更顯著[10]。Pearce 等[11]的大型人群隊列研究也表明,TSH＜0.5 mU/L 組心臟超聲左心室長軸縮短率明顯減低，而心臟結構沒有改變，預示亞臨床甲亢患者心力衰竭發(fā)生風險增加。亞臨床甲狀腺功能異?；颊叩拿庖郀顟B(tài)和促炎癥反應狀態(tài)明顯異常，盡管其代謝紊亂并不明顯。Klein 等[12]發(fā)現，亞臨床甲亢患者血清中白細胞介素-6 濃度顯著升高。致炎細胞因子、內皮縮血管肽和白細胞介素-6是腦型鈉尿肽和N末端腦鈉肽前體釋放的啟動因子。

Haentjens 等[13]對1 191例未用甲狀腺素或抗甲狀腺藥物治療的60歲以上亞臨床甲亢患者進行10年隨訪發(fā)現，TSH濃度＜0.5 mU/L的人群，心血管病死亡率比健康人群高3倍。上述研究提示亞臨床甲亢與心血管疾病關系密切，并可增加患者死亡風險。

1.5 治療

一般治療：亞臨床甲亢患者應注意休息，避免情緒波動，需要高熱量、高蛋白、高維生素、低碘飲食。必要時可應用鎮(zhèn)靜劑，以緩解易激和失眠等神經精神興奮癥狀。

外源性亞臨床甲亢的治療：由于服用過量甲狀腺素而引起的亞臨床甲亢，應減少甲狀腺素用量。

內源性亞臨床甲亢的治療：目前認為應對TSH＜ 0.1 mU/L的患者根據情況給予抗甲狀腺藥物或131I治療和進行病因治療。①β受體阻滯劑：可減輕甲亢的某些表現，減慢心率，減輕左心室肥厚，改善心臟的收縮功能和舒張功能，對心房顫動也有積極的治療作用。對各種甲狀腺炎引起的低TSH十分有效[14]。因此，亞臨床甲亢患者，尤其是合并心血管系統(tǒng)臨床表現者，可酌情接受β受體阻滯劑治療。②抗甲狀腺藥物：有報道內源性亞臨床甲亢患者應用他巴唑治療6個月后，24小時平均心率減慢、房性早搏、左心室體積明顯減少[15]。③131I治療：對于內源性亞臨床甲亢，應用131I治療是明確有效的治療方法。年齡較大并伴有心房顫動或骨質疏松者，以及由多結節(jié)性甲狀腺腫或孤立性自主功能性甲狀腺瘤引起的亞臨床甲亢患者的治療建議采取131I治療。

2亞臨床甲狀腺功能減退

亞臨床甲減是指血清TSH升高（＞4.5 mU/L）而血漿FT3、FT4處于正常范圍，且患者無明顯甲減癥狀和體征的一類疾病。

2.1 流行病學

亞臨床甲減患病率與年齡、性別、體重、種族及碘攝入量有關。美國在第三次全國健康和營養(yǎng)狀況調查（NHANESⅢ）發(fā)現，美國成人（不包括任何已知甲狀腺疾病患者）亞臨床甲減的患病率為4%～8.5%。Empson等[16]對澳大利亞2 665例49歲以上人群進行了健康問卷調查和血清TSH 檢測，單純血清TSH 濃度高于正常范圍上限的異常者為3.6%。

2.2 病因和發(fā)病機制

亞臨床甲減發(fā)生的病因復雜多樣，但是主要的病因有：①自身免疫損傷：最常見的原因為自身免疫性甲狀腺炎；②甲狀腺破壞：放射碘治療、手術治療等均可導致甲狀腺的損傷；③碘過量：過量碘可以誘發(fā)和加重自身免疫性甲狀腺炎，以及引起具有潛在性甲狀腺疾病者發(fā)生甲狀腺功能減退癥；④抗甲狀腺藥物治療：硫脲類、咪唑類等也能引起亞臨床甲減的發(fā)生。

2.3 鑒別診斷

亞臨床甲減通常無癥狀，然而約30%患者出現以下癥狀，如：皮膚干燥、記憶力差、反應遲鈍、肌無力、疲乏、肌肉抽筋、畏寒、眼瞼水腫、便秘和聲音嘶啞，提示亞臨床甲減的存在。研究發(fā)現認知功能改變也可預示亞臨床甲減[17]。

亞臨床甲減應與其他引起血清TSH濃度增加的疾病相鑒別。健康人群中，血清TSH濃度會隨年齡增加而升高，中老年人血清TSH濃度高于年輕人[18]。肥胖人群血清TSH濃度較高，這可能是作為脂肪堆積的補償機制，以增加脂肪燃燒。其他一些疾病也可引起血清TSH濃度暫時性升高，如垂體腺瘤、腎功能受損、未經治療的腎上腺皮質功能減退等。

2.4 亞臨床甲減與心血管疾病

一般認為亞臨床甲減患者的總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）增高可能在致動脈粥樣硬化中起獨立作用。涉及25 862例亞臨床甲減患者的科羅拉多研究進一步證實，不僅血清甘油三酯（TG）、TC、LDL-C水平升高，亞臨床甲減患者的載脂蛋白A（Apo A）水平也顯著升高[19]。TSH 與TC、TG、Apo A呈正相關，血清TSH 每升高1.0 mU/L，患者的TC水平將相應上升0.09～0.16 mol/L。亞臨床甲減時，參與脂蛋白代謝的受體數目和活性下降，LDL-C的降解與清除減慢，導致LDL-C升高。TSH還可通過抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性使TC的清除率下降。TSH 水平越高，脂代謝紊亂越明顯，TSH＞10 mU/L與血脂代謝紊亂顯著相關。

亞臨床甲減患者由于內皮依賴性血管舒張功能降低，血管內皮細胞功能受損，從而導致內皮依賴血管舒張功能受損。Papaioannou 等[20]通過研究認為，TSH水平升高導致患者內皮依賴性血管舒張功能降低，左旋甲狀腺素（LT4）補充治療可明顯改善內皮功能，亞臨床甲減可能通過促使內皮功能紊亂而參與動脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，是動脈粥樣硬化、心肌梗死的重要危險因子。Attia 等[21]通過研究發(fā)現，亞臨床甲減引起的內皮功能紊亂主要是由于內皮細胞功能障礙所導致的內皮源性一氧化氮（NO）的合成減少所致。當血管舒張物質NO減少，抵抗血管緊張素Ⅱ作用不足，血管緊張素Ⅱ就有可能會損害足細胞，導致或加重血管內皮功能紊亂。

Canturk 等[22]的研究結果顯示，甲減患者存在凝血參數異常，包括高凝狀態(tài)、總體溶解纖維蛋白能力下降及低度慢性炎癥，而凝血功能異常是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的高危因素，因此可以解釋亞臨床甲減患者動脈粥樣硬化及冠心病發(fā)病率增加的原因。Erikci 等[23]報道，亞臨床甲減患者的纖維蛋白原、纖溶酶原活化抑制因子-1及Ⅶ因子增高，而抗凝酶活性低于正常人群，亞臨床甲減患者存在高凝狀態(tài)并伴有損傷的血管內膜增生。

亞臨床甲減的心臟改變包括心率減低、甲狀腺激素缺乏可通過減少心肌肌漿網鈣-ATP酶活性，導致心肌肌漿網再攝取鈣減少，左心室松弛速度減慢，心室充盈障礙[24]。亞臨床甲減患者心力衰竭風險與血清TSH濃度升高程度有關。亞臨床甲減患者血流動力學變化與亞臨床甲亢相反，但沒有后者明顯。特征性的表現包括低心排血量，左心室舒張功能下降，血管容量以及外周血管阻力增高。如果心排血量不能適應組織代謝需要時，可發(fā)生心力衰竭。血清TSH濃度超過10 mU/L的患者，心力衰竭發(fā)病率顯著提高[25]。

研究表明[26]，動脈粥樣硬化也是一種炎癥性疾病，作為炎性標志物的高敏C 反應蛋白已被證實是不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死近期預后的重要預測因子。宋秀霞等[27]研究發(fā)現高敏C反應蛋白與FT3呈負相關，隨著FT3下降，高敏C反應蛋白增高，冠狀動脈病變程度加重，心臟功能亦呈下降趨勢。這也證實了FT3水平與心臟病變嚴重程度相關。

2.5 治療

有關亞臨床甲減癥狀和預后的研究及相關數據較少，干預治療優(yōu)點尚不明確。血清TSH水平在4.5～10.0 mU/L的亞臨床甲減患者癥狀輕微，不主張進行常規(guī)治療。但對于血清濃度TSH＞10.0 mU/L患者而言，其發(fā)生甲減風險增加，建議進行甲狀腺素的替代治療。

對老年患者或冠心病患者，在使用激素替代治療時應從小劑量開始。激素替代治療引起的痙攣絞痛等加重情況少見，并可用β-腎上腺素能受體阻滯劑有效控制。亞臨床甲減患者接受甲狀腺素替代治療可使甲狀腺功能逐漸恢復正常，并可帶來臨床癥狀及血脂改善等益處。對高危人群進行篩查并有針對性的給予甲狀腺素替代治療是必要的。

綜上所述，大部分研究證實亞臨床甲狀腺疾病通過影響多種危險因素如脂代謝、心血管功能、凝血功能而加速動脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，并可導致心臟的收縮及舒張功能受損，促進心血管事件的發(fā)生。所以，對亞臨床甲狀腺疾病患者需要權衡利弊進行個體化治療。

[1]Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA , 2006, 295: 1033-1041.

[2]Laurberg P, Cerqueira C, Ovesen L, et al. Iodine intake as a determinant of thyroid disorders in populations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2010, 24: 13-27.

[3]Cooper DS, Biondi B. Subclinical thyroid disorders Authors' reply.Lancet, 2012, 380: 336-337 .

[4]Belin RM, Astor BC, Powe NR, et al. Smoke exposure is associated with a lower prevalence of serum thyroid autoantibodies and thyrotropin concentration elevation and a higher prevalence of mild thyrotropin concentration suppression in the third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Clin Endocrinol Metab,2004, 89: 6077-6086.

[5]Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch Intern Med,2012, 172: 799-809.

[6]Auer JA, Scheibner P, Mische T, et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J, 2001, 142: 838-842.

[7]Sgarbi JA, Villaca F, Garbeline B, et al. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism on clinical and heart abnormalities. Clin Endocrinol Metab, 2003, 88: 1672-1677.

[8]Petretta M, Bonaduce D, Spinelli L, et a1. Cardiovascular haemodynamic and cardiac autonomic control in patients with subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol, 2001, 145:691-696.

[9]Dorr M, Robinson DM, Wallaschofski H, et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen. Clin Endocrinol Metab,2006, 91: 530-534.

[10]Pakula D, Marek B, Kajdaniuk D, et al. Plasma levels of NT-probrain natriuretic peptide in patients with overt and subclinical hyperthyroidism and hypothyroidism. Endokrynol Pol, 2011, 62: 523-528.

[11]Pearce EN, Qiong Y. Thyroid function and left ventricular structure and function in the framingham heart study. Thyroid, 2010, 50: 369-373.

[12]Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system．N Engl J Med, 2001, 344: 501-509.

[13]Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Poppe K, et al. Subclinical thyroid dysfunction and mortality: an estimate of relative and absolute excess all-cause mortality based on time-to-event data from cohort studies.Eur J Endocrinol, 2008, 159: 329-341.

[14]Munte TF, Radamm C, Johannes S, et al. Alteration of cognitive function induced by exogenous application of thyroid hormones in healthy men: a double-blind cross-over study using event-related brain potential. Throid, 2001, 11: 385-391.

[15]Biondi B, Palmieri EA, Fazio S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-aged patients. J Clin Endocrinol Metab,2000, 85: 4701-4705.

[16]Empson M, Flood V, Ma G, et al. Prevalence of thyroid disease in an older Australian population. Intern Med J, 2007, 37: 448-455.

[17]Parle J, Roberts L, Wilson S, et al. A randomized controlled trial of the effect of thyroxine replacement on cognitive function in community-living elderly subjects with subclinical hypothyroidism:the Birmingham Elderly Thyroid Study. Clin Endocrinol Metab, 2010,95: 3623-3632.

[18]Surks MI, Hollowell JG. Age-specific distribution of serum thyrotropin and antithyroid antibodies in the US population: implications for the prevalence of subclinical hypothyroidism. Clin Endocrinol Metab,2007, 92: 4575-4582.

[19]Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, et al. The Colorado thyroid disease prevalence study．Arch Intern Med, 2000, 160: 526-534.

[20]Papaioannou GI, Lagasse M, Mather JF, et al. Treating hypothyroidism improves endothelial function. Metabolism, 2004, 53: 278-279.

[21]Attia DM, Feron O, Goldschmeding R, et al. Hypercholesterolemia in rats induces podocyte stress and decreases renal cortical nitric oxide synthesis via an angiotensin II type 1 receptor-sensitive mechanism. J Am Soc Nephrol, 2004, 15: 949-957.

[22]Canturk Z, Cetinarslan B, Tarkun I, et al. Hemostatic system as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. Thyroid, 2003, 13: 971-977.

[23]Erikci AA, Karagoz B, Ozturk A, et al. The effect of subclinical hypothyroidism on platelet parameters. Hematology, 2009, 14: 115-117.

[24]Biondi B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism. Thyroid,2007, 17: 625-630.

[25]Rodondi N, Bauer DC, Cappola AR, et al. Subclinical thyroid dysfunction, cardiac function, and the risk of heart failure. The Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 1152-1159.

[26]劉蓉, 楊躍進, 喬樹賓, 等. 高敏C反應蛋白對急性ST段抬高型心肌梗死患者近期預后的預測價值. 中國循環(huán)雜志, 2011, 26: 19-22.

[27]宋秀霞, 姜濤, 姚曉愛, 等. 急性心肌梗死患者甲狀腺激素水平與冠狀動脈病變嚴重程度相關性研究. 中國循環(huán)雜志, 2012,27 : 21-24.

150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 心內五科

李文鵬 住院醫(yī)師 碩士研究生 主要從事心血管疾病研究 Email:197083767@qq.com 通訊作者：李悅 Email: ly99ly@vip.163.com

R541

A

1000-3614（2013）05-0393-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.05.021

2013-04-10)

（編輯：漆利萍）