自身免疫性溶血性貧血、大皰性類天皰瘡合并糖尿病1例診療體會

王海靜楊連偉周玉萍解 潔

（1 山東省威海市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 威海 264200；2 山東省威海市立醫(yī)院老年病科，山東 威海 264200；3山東省威海市立醫(yī)院醫(yī)務科，山東 威海 264200）

自身免疫性溶血性貧血、大皰性類天皰瘡合并糖尿病1例診療體會

王海靜1楊連偉2周玉萍1解 潔3

（1 山東省威海市立醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 威海 264200；2 山東省威海市立醫(yī)院老年病科，山東 威海 264200；3山東省威海市立醫(yī)院醫(yī)務科，山東 威海 264200）

自身免疫性溶血性貧血；大皰性類天皰瘡；糖尿病

1 病例報道

患者女性，60歲，父母均患糖尿病?；颊哂?008年1格月出現(xiàn)乏力、食欲減退、皮膚黃染、體質量下降伴高熱、寒戰(zhàn)等癥狀，曾在我院血液內(nèi)科治療，首次住院查血常規(guī)：WBC 2.9×109/L，N% 76.8%，RBC 2.0×1012/L，HGB 60g/L，PLT 161×109/L，ESR＞140mm/h。血生化：GLU 4.71mmol/L，K 3.13mmol/L，Ca 2.16mmol/L，BUN 4.77mmol/L，CREA 102μmol/L，ALB 32.5g/L，GLO 34.4g/L，ALT 15U/L，GGT 44U/L，AST 25U/L，ALP 86U/L，CRP 4.63mg/L，IgG 15.8g/L，IgA 1.46g/L，IgM 1.52g/L，C30.83g/L，C40.13g/L。抗核抗體譜檢查：SS-A陽性。Coomb's試驗陽性。骨髓檢查：增生明顯活躍。粒系：增生活躍，早以下各期細胞均見，比值形態(tài)大致正常。紅系：增生明顯活躍，有核紅細胞占53%，以中幼紅細胞為主，可見瘤狀核、花瓣樣核及合體紅和間分紅細胞等，成熟紅細胞大小不一，易見H-J小體和點彩紅細胞。巨核系：全片見巨核細胞307個，血小板不少，未見特殊病理細胞及寄生蟲。骨髓穿刺細胞學診斷：溶血性貧血。結合患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，診斷為“自身免疫性溶血性貧血”，給予糖皮質激素治療，病情得以控制。出院后一直口服“醋酸潑尼松龍”治療，劑量由40mg/d逐漸減量至2008年4月停用，此后多次復查血常規(guī)均無明顯異常。2009年2月患者出現(xiàn)雙上肢紅斑、水皰伴劇烈瘙癢，入我院皮膚科，當時住院期間查血生化：GLU 5.98mmol/L，K 3.32mmol/L，Ca 2.73mmol/L，BUN 4.77mmol/L，CREA 95μmol/L，ALB 40.9g/L，GLO 31.9g/L，ALT 44U/L，GGT 210U/L，AST 36U/L，ALP 336U/L。血常規(guī)：WBC 5.2 ×109/L，N% 65.4%，RBC 4.22×1012/L，HGB 124g/L，PLT 165× 109/L，ESR 85mm/h，CRP 5.26mg/L，IgG 16.8g/L，IgA 1.3g/L，IgM 2.57g/L，C31.06g/L，C40.13g/L，CD375%，CD448%，CD828%。ANAN-M2陽性，LKM-1陰性，LC-1陰性，SLA/LP陰性。肝炎標志物均陰性。皮膚組織病理活檢診斷：送檢皮膚組織，真皮乳頭水腫顯著并大皰形成，真皮內(nèi)單核細胞、嗜酸性、嗜中性粒細胞圍管性浸潤。結合病史及輔助檢查診斷為大皰性類天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化病史。給予糖皮質激素治療，病情于2周內(nèi)得到控制，皮膚癥狀基本消失。出院后一直口服“醋酸潑尼松龍”治療，劑量由40mg/d逐漸減量至10mg/d，同時口服抗肝硬化藥物對癥治療?；颊哂?010年11月突然出現(xiàn)明顯口渴、多飲、多尿、體質量下降伴周身乏力，于我院門診查空腹血糖25.5mmol/L，尿KET2+，以“糖尿病酮癥、繼發(fā)性糖尿病”收入院。入院查體：體溫36.6℃，脈搏80次/分，呼吸18次/分，血壓130/80mmHg，體質量指數(shù)19kg/m2。軀干及雙上肢可見大片色素沉著。入院后給予補液、胰島素降糖，積極糾正酮癥治療，同時進一步完善輔助檢查：HbA1c 6.2%，血生化：Glu 25.5mmol/L，HCO3-27.5mmol/L，K 3.8mmol/L，BUN 8.82mmol/L，CREA 103μmol/L，Na 136mmol/L， Cl 95mmol/L，K 4.2mmol/L，ALB 33g/L，ALT 64U/L，GGT 676U/L，AST 39U/L。尿常規(guī)：Glu 2+，PRO-，KET2+。血常規(guī)：WBC 7.1×109/L，N% 83.7%，RBC 5.48×1012/L，HGB 143g/L，PLT 187×109/L，ESR 57mm/h。待酮癥糾正病情平穩(wěn)后，行胰島功能檢測結果示0分血糖5.2 mmol/L，0分C肽0.47ng/mL，30分血糖11.2 mmol/L，30分C肽0.87ng/mL，120分血糖6.3 mmol/L，120分C肽0.79ng/mL。隨訪兩年，患者一直口服“醋酸潑尼松龍”，劑量維持在10～20mg/d。降糖采用重組人胰島素三餐前皮下注射，胰島素日劑量在14～22U之間，每3個月復查HbA1c%穩(wěn)定在5.6～6.0之間。2012年8月復查胰島功能檢測結果示0分血糖4.9 mmol/L，0分C肽0.82ng/mL，30分血糖10.9mmol/L，30分C肽0.93ng/mL，120分血糖7.4 mmol/L，120分C肽0.76ng/mL。

自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是由于免疫功能紊亂產(chǎn)生抗自身紅細胞抗體，與紅細胞表面抗原結合，或激活補體使紅細胞加速破壞而引起的一組溶血性貧血。AIHA發(fā)病機制尚未完全清楚。正常情況下，B淋巴細胞克隆可產(chǎn)生紅細胞自身抗體，T淋巴細胞的自身免疫調(diào)節(jié)作用可抑制其活性，因此其作用機微；當免疫功能紊亂該平穩(wěn)被破壞時，即可觸發(fā)紅細胞的破壞。有研究提出Fas基因突變可以導致自身免疫性淋巴組織增生綜合征，臨床表現(xiàn)為AIHA、特發(fā)性血小板減少性紫癲（ITP)和自身免疫性腎小球腎炎等[1]。Watanabe等的研究進一步驗證了Fas基因在AIHA中的作用[2]。

大皰性類天皰瘡(Bullous Pemphigoid，BP)亦是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于老年人，組織病理為表皮下水皰。其發(fā)病機理尚不清楚。有研究顯示IL-1β、IL-3、IL-5、IL-5、IL-7、IL-17、IL-23等在BP的發(fā)病過程中發(fā)揮一定作用[3]。

患者先后診斷出自身免疫性溶血性貧血、大皰性類天皰瘡，并有長期應用糖皮質激素治療病史，此后診斷出“糖尿病”。首先糖皮質激素長期使用可導致血糖導常甚至糖尿病，臨床又稱為類固醇性糖尿?。⊿DM），根據(jù)WHO（1990年）的糖尿病分類原則，SDM屬繼發(fā)性糖尿病范疇，糖皮質激素主要通過促進肝糖原異生、抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用、拮抗胰島素等途徑造成糖代謝異常，致使血糖水平升高。SDM的臨床特點是癥狀一般較輕，酮癥酸中毒尤其少見，高血糖狀態(tài)隨激素劑量的減低可能迅速改善，胰島功能與2型糖尿病（T2DM）類似，以上證據(jù)不支持SDM診斷。本例患者以“糖尿病酮癥”為糖尿病首發(fā)癥狀，應考慮到成人隱匿自身免疫糖尿?。↙ADA）可能。

LADA的早期臨床表現(xiàn)接近T2DM，但目前公認其為1型糖尿病（TIDM）的一種亞型，發(fā)病較緩慢，起病后至少有6個月以上的非胰島素依賴期，口服降糖藥治療有一定效果，初期易誤診為T2DM。但最終會發(fā)展到胰島素依賴期。目前臨床上對LADA診斷尚無統(tǒng)一標準，潘孝仁等早期曾提出LADA臨床診斷要點包括：①20～48歲發(fā)病，發(fā)病時多飲、多尿、多食癥狀明顯，體質量下降迅速，BMI≤25kg/m2；②空腹血糖≥16.5mmol/L；③空腹C肽≤0.4nmol/L，早餐空腹100g饅頭餐2h后C肽≤0.8nmol/L。另外，LADA病例常有T2DM的家族史。而目前認為最具診斷價值的實驗室檢查指標即針對胰島細胞的自身抗體如胰島細胞抗體（ICA），谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb），GAD-Ab出現(xiàn)早，持續(xù)時間較長，陽性率明顯高于ICA。該例患者2009年曾查空腹血糖5.98mmol/L，未進一步行糖耐量試驗或動態(tài)觀察血糖水平，不能除外當時即存在糖耐量異常，且GAD-Ab陽性，診斷考慮LADA可能性大，經(jīng)補充胰島素治療，復查C肽水平，雖較診斷糖尿病初期水平略有升高，但仍為低平，且有明確的T2DM家族史，進一步支持LADA診斷。國內(nèi)外針對LADA的基因遺傳方面的研究較多，主要集中于對HLA-II類基因，如DQB1、DQA1、DPB1、DRB1、DR及HLA-I類基因如A24、Bω基因位點的研究，以上研究提示，LADA為多基因遺傳疾病，同時由于HLA復合體具有多個位點的共顯性復等位基因系統(tǒng)，故它編碼的基因表現(xiàn)出高度的多態(tài)性[4]。對于同時罹患LADA及BP的病例，是否存在遺傳基因方面的關聯(lián)因素有待進一步探索。同時有研究分別顯示LADA、AIHA、BP在不同程度上均有免疫因素參與，本例病案提示我們可以從免疫角度對三種疾病的發(fā)病機制加以深入研究。

[1]Nagata S.Apotosis by death factor[J].Cell,1997,88(3):355-365.

[2]Straus SE,Sneller M,Lenardo MJ,et al.An inhereited disorder of lymphocyte apoptosis:the autoimmune lymphoproliferative immunoglobulin transgenic mice[J].J Exp Med,2002,196(1): 141-145.

[3]陳宏,趙會娟,賓愛弟,等.T17細胞在大皰性類天皰瘡中的致病作用機制及臨床相關性研究[C].2012全國中西醫(yī)結合皮膚性病學術會議論文匯編,2012.

[4]金巖,黃懿,翁孟武.HLA-DRB1、DQA1、DQB1基因與上海地區(qū)類天皰瘡的易感性[J].復旦學報(醫(yī)學版),2003,30(1):20-23.

R556.6；R587.1；R758.66

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：1671-8194（2013）03-0277-02