MMP-9/TIMP-1在腎間質(zhì)纖維化過程中的作用機制及中醫(yī)藥對其干預(yù)的研究進展

韓園園魏仲南( 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 35008； 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003)

MMP-9/TIMP-1在腎間質(zhì)纖維化過程中的作用機制及中醫(yī)藥對其干預(yù)的研究進展

韓園園1魏仲南2(1 福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350108；2 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003)

腎間質(zhì)纖維化；中醫(yī)藥；干預(yù)；研究進展

腎間質(zhì)纖維化(RIF)是多種原因所致的細胞外基質(zhì)(ECM)在腎間質(zhì)的過度沉積導(dǎo)致炎癥和纖維形成。研究表明，RIF的程度比起腎小球硬化與腎功能的相關(guān)性更密切[1]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)作為ECM蛋白降解酶的一種，是調(diào)節(jié)ECM動態(tài)平衡的重要酶類，而金屬蛋白酶組織抑制物(TIMPs)為其特異性抑制因子。MMPs/TIMPs保持動態(tài)平衡是維持ECM微環(huán)境相對平衡的關(guān)鍵[2]，而其中MMP-9/TIMP-1之間的平衡在RIF的發(fā)病機制中有著重要作用。

1 MMP-9/TIMP-l在RIF過程中的作用機制研究

MMP-9是由中性粒細胞和巨噬細胞受刺激后產(chǎn)生的，同時在腎小球的上皮 細胞等細胞受到各種細胞因子和生長因子的刺激后都能產(chǎn)生MMP-9，TIMP-1是MMP-9的天然抑制物，可與活化的MMP-9結(jié)合形成1:1復(fù)合物或與其酶原結(jié)合形成穩(wěn)定的復(fù)合物而抑制其活性[3]。于俊生[4]、王福榮[5]均通過單側(cè)輸尿管梗阻(UUO)致大鼠腎間質(zhì)纖維化實驗發(fā)現(xiàn)梗阻后大鼠腎臟TIMP-1mRNA表達逐漸增加，而MMP-9mRNA先增加后降低，認為MMP-9/TIMP-l在RIF的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。董吉等[6]以環(huán)孢素（CsA）制造大鼠腎間質(zhì)纖維化模型，觀察CsA對腎臟引起的改變，發(fā)現(xiàn)CsA使腎臟TIMP-1mRNA的表達持續(xù)升高，早期腎組織MMP-9mRNA表達明顯增加，晚期表達高于正常但較實驗2周時減少。他認為MMP-9作為炎癥介質(zhì)，參與了炎性反應(yīng)；而MMP-9/ TIMP-1表達的失衡，導(dǎo)致RIF的形成。Tomita等[7]設(shè)計可逆性及進行性腎小球系膜基質(zhì)增厚的大鼠模型，發(fā)現(xiàn)進行性組的大鼠MMP-9mRNA表達水平較可逆性組明顯下降，而兩組TIMP-l mRNA表達水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認為MMP9表達紊亂可能參與了腎小球系膜基質(zhì)進行性增厚的進展。此外，研究發(fā)現(xiàn)腎硬化[8]、糖尿病腎病[9]等有ECM增多的腎臟疾病均有TIMP-1增多或MMPs/TIMP-1比例下降，提示TIMP-1的高表達或MMPs/TIMP-1比例的下降是導(dǎo)致腎臟纖維化的重要機制。

2 西醫(yī)在延緩RIF進展方面的研究

近年研究提示腎間質(zhì)病變的嚴重程度與腎臟疾病進展速度密切相關(guān)[10,11]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然在CRF晚期有替代療法（血透、腹透）和腎移植可以應(yīng)用，患者生命得以挽救，生活質(zhì)量也得到—定改善，但無論是經(jīng)濟或是精神上，對患者及其家庭都是—個沉重的負擔，且并發(fā)癥多，遠期病死率仍較高。

早期腎間質(zhì)纖維化是可以完全逆轉(zhuǎn)的[12]，但目前國內(nèi)外均無特效的拮抗RIF的藥物，TGF-β拮抗劑、TGF-β抗體、肝細胞生長因子等治療方法多因療效不顯著、毒副作用大、費用昂貴等原因，無法得到廣泛的應(yīng)用[13]。

3 中醫(yī)藥對RIF過程中MMP-9/TIMP-l影響的研究

相對于西藥缺乏特異性的抗纖維化療效，中藥因其多成分與多環(huán)節(jié)的作用特點，對此進行了大量的臨床和基礎(chǔ)研究，研究顯示中藥具有綜合優(yōu)勢[14]。

王福榮[5]以健脾補腎法用補腎排毒合劑干預(yù)UUO大鼠模型，結(jié)果顯示MMP-9在UUO組術(shù)后3d即升高，10d時達到高峰，繼之下降，而TIMP-1的表達則呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢。中藥干預(yù)治療后，MMP-9在第10天后未見明顯下降，TIMP-1的表達量則較UUO組減低。他認為該合劑通過影響MMP-9/TIMP-1基因的表達促進ECM的降解，延緩RIF進展。楊琳等[15]的研究結(jié)果說明MMP-9表達下降和TIMP-1表達增強參與了UUO腎小管間質(zhì)纖維化的形成，而益氣活血中藥提取液（生黃芪15g，當歸10g，赤芍10g，丹參30g，牛膝15g等）可能通過恢復(fù)MMP/ TIMP間的網(wǎng)絡(luò)平衡來減少ECM中膠原蛋白的合成，從而達到減輕或抑制RIF進程的目的。復(fù)方鱉甲軟肝方對UUO腎間質(zhì)纖維化大鼠有肯定的療效，免疫組化結(jié)果顯示該方通過調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1間的平衡，增加ECM的降解，降低纖維化程度，從而起到保護腎臟的作用[16]。謝席勝等[17]運用Western雜交檢測UUO大鼠腎間質(zhì)纖維化模型中TIMP-1的表達，結(jié)果顯示TIMP-1的表達逐漸升高，經(jīng)過三七總皂苷的干預(yù)后TIMP -1表達量較UUO組明顯下降。故他推測三七總皂苷改善ECM積聚的機制可能是通過抑制TIMP-1的表達實現(xiàn)的，為臨床使用三七類活血化瘀藥物治療纖維化病變提供了實驗依據(jù)和理論指導(dǎo)。

4 結(jié) 語

由于腎間質(zhì)纖維化的程度與腎功能受損的程度密切相關(guān)，而早期RIF甚至可以完全逆轉(zhuǎn)，故對抗腎間質(zhì)纖維化的分子機制的研究將成為今后研究的重點。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療RIF方面仍缺乏有效的方法，中醫(yī)藥對此則具有得天獨厚的優(yōu)勢。而中醫(yī)藥在借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果時，應(yīng)在系統(tǒng)篩選、深入研究中藥的有效藥理成分的基礎(chǔ)上，找準切入點以重點突破才能充分發(fā)揮中醫(yī)藥在腎纖維化防治方面的優(yōu)勢和特色。

[1]Petrinic BC,Rizza V.Characterization of proteinuria in primary glomerulone-phritides. SDS-PAGE patterns:clinical significance and prognostic value of low molecular weight("tubular")proteins [J].Am J Kidney Dis,1997,29(1):27-35.

[2]Catania JM,Chen G,arrish AR.Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysic-ologies[J].Am J Physiol,2007,292(3):F905-F911.

[3]Martin J,Eynstone L,Davies M,et al.Induction of metalloproteinases by glomerular mesangial cells stimulated by proteins of the extracellular matrix[J].J Am Soe Nephrol,2001,12(1):88-96.

[4]于俊生.和絡(luò)泄?jié)岱綄δI間質(zhì)纖維化大鼠MMP-9、TIMP-1基因表達的影響[J].遼寧中醫(yī)雜,2007,34(10):1376-1377.

[5]王福榮.補腎排毒合劑對單側(cè)輸尿管梗阻后大鼠腎間質(zhì)MMP-9、TlMP-1基因表達的影響[D].濟南:山東中醫(yī)藥大學(xué),2006.

[6]董吉,唐琳.HPA、MMP-9和TIMP-1在慢性腎間質(zhì)纖維化形成機制中的探討[J].河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,22(3):303.

[7]Tomita M,Koike H,Han GD,et a1.Decreased collagen—degrading activity could be a marker of prolonged mesangial matrix expansion [J].Clin EXP Nephrol,2004,8(1):17-26.

[8]曹靈,孫興旺,馬躍榮,等.小鼠膜性腎病腎臟中TIMP-1的表達及意義[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2004,5(6):325.

[9]陳榮權(quán),陳香美,崔世維,等.基質(zhì)金屬蛋白酶/組織金屬蛋白酶抑制物表達失衡在衰老大鼠腎小管間質(zhì)損害中的意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(11):93.

[10]Healy E,Hugh RB.Role of tubule epithelial cells in pathogenesis of tubulointerstitial fibrosis induced by golmerular disease[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,1998,7(5):525.

[11]陳曉農(nóng),俞海瑾,王偉銘,等.腎小管間質(zhì)病變與慢性腎臟疾病進展關(guān)系研究[J].上海醫(yī)學(xué),2001.2:75.中華腎臟病雜志,2004,20 (3):163-165.

[12]王遂奎.腎間質(zhì)纖維化的中西醫(yī)學(xué)研究進展[C].世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會第三屆腎臟病專業(yè)學(xué)術(shù)研討會,2009:446.

[13]趙建輝.腎間質(zhì)纖維化的中醫(yī)藥防治機制研究進展[J].光明中醫(yī),2009,24(3):582.

[14]李航,熊璟,周全榮.腎小管-間質(zhì)纖維化的中醫(yī)藥防治機制研究概況[J].中醫(yī)雜志,2008,49(1):82.

[15]楊琳,劉麗,景朋,等.益氣活血中藥對腎間質(zhì)纖維化大鼠腎組織中I、Ⅲ型膠原,MMP-1和TIMP-1表達的影響[J].北京中醫(yī)藥, 2009,28(10):816.

[16]李相輝,趙宗江,楊美娟.復(fù)方鱉甲軟肝方對單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠腎組織MMP-9/TIMP-1表達的影響[J].上海中醫(yī)藥雜志,2006, 40(1):55.

[17]謝席勝,馮勝剛,左川,等.三七總皂甙對單側(cè)輸尿管梗阻后大鼠腎間質(zhì)纖維化的作用及機制研究[J].西部醫(yī)學(xué),2010,22(2):213.

R692

：A

：1671-8194（2013）03-0040-02