柴胡白芍藥對(duì)改善大腸癌術(shù)后患者抑郁及腹瀉狀態(tài)的量效關(guān)系研究

胡鳴旭， 徐俏俏， 張洪財(cái)

大腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，目前，根治性手術(shù)仍然是治療大腸癌的主要手段，能夠有效降低大腸癌的死亡率，提高患者生存期[1]。但手術(shù)療法引起的機(jī)體臟器功能損傷和心理抑郁可進(jìn)一步促使腫瘤復(fù)發(fā)[2]。中醫(yī)療法根據(jù)辯證施治，綜合調(diào)節(jié)大腸癌術(shù)后患者各方面的機(jī)能，從而減低癌癥復(fù)發(fā)可能[3]。本課題組應(yīng)用柴芍解郁湯治療肝郁脾虛型大腸癌術(shù)后患者取得滿(mǎn)意療效——已證實(shí)該方可顯著改善肝郁脾虛型大腸癌術(shù)后患者抑郁狀態(tài)，降低腫瘤壞死因子（TNF）-α濃度，調(diào)節(jié)受損腸道功能，提升機(jī)體免疫功能，抑制腫瘤復(fù)發(fā)[4]。柴胡白芍配伍是眾多經(jīng)典方劑中“疏肝解郁”功效的經(jīng)典配伍藥對(duì)，可有效改善患者的抑郁狀態(tài)及腸道功能[5-6]。本課題組取其疏肝解郁，理脾止瀉之顯著療效，針對(duì)大腸癌術(shù)后患者肝郁脾虛的特點(diǎn)，以柴芍為君藥組成柴芍解郁湯，臨床取得確切療效[4]。然而經(jīng)典方劑中柴胡白芍用量變化較多，如四逆散中柴芍用量為6 g左右，而鄧氏運(yùn)用逍遙散調(diào)治情志病用量在10～15 g之間，大劑量則多在25～30 g之間可達(dá)解表之功[7-9]。

為進(jìn)一步探討柴胡白芍經(jīng)典藥對(duì)改善肝郁脾虛型大腸癌術(shù)后患者抑郁及腹瀉狀態(tài)的確切量效關(guān)系，本課題組以柴芍解郁湯為基礎(chǔ)方劑，根據(jù)柴胡白芍用量不同將其分為高中低劑量三組，檢測(cè)各劑量組對(duì)于中樞神經(jīng)興奮遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的影響，以漢密頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分評(píng)價(jià)其對(duì)大腸癌術(shù)后患者抑郁的改善作用，并記錄患者特征性腹瀉癥狀改善情況，分析不同用量下柴胡白芍藥對(duì)的作用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2020年3月在我院腫瘤科接受治療的108例大腸癌術(shù)后患者。其中男52例，女56例；年齡（40～73）歲，平均年齡(56.5±9.2) 歲；直腸癌術(shù)后48例，乙狀結(jié)腸癌術(shù)后31例，降結(jié)腸癌術(shù)后14例，升結(jié)腸癌術(shù)后15例（各組左右半結(jié)腸癌比例3:1）；按治療藥物劑量分為低劑量組、中劑量組、高劑量組及西藥對(duì)照組，每組27例，各組卡氏評(píng)分均＞60分且HAMD≥14分。腫瘤術(shù)后腹瀉診斷參照中國(guó)腹瀉病診療標(biāo)準(zhǔn)且每天腹瀉至少達(dá)3次以上。中醫(yī)肝郁脾虛型泄瀉診斷依據(jù)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)——肝郁脾虛證：腹痛腹脹，脹悶食少，情緒不暢，口苦易怒，怒則泄甚，泄后痛緩，舌質(zhì)淡，苔薄白，脈弦[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重心、肝、肺疾?。?）服用其他藥物引起泄瀉或患有腸炎、痢疾等非大腸癌術(shù)后導(dǎo)致泄瀉；3）患有嚴(yán)重精神疾病并需要專(zhuān)科治療；4）大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)。

1.2 分組及治療方法 觀察組中各劑量組給予以中藥柴芍解郁湯為基礎(chǔ)方[4]治療，其中基礎(chǔ)方案為枳實(shí)(炒)、郁金、遠(yuǎn)志、蒺藜、白術(shù)、陳皮、升麻、黃芪、防風(fēng)、補(bǔ)骨脂、甘草各15 g，八月札、水紅花子、藤梨根各10 g，生麥芽25 g，低劑量組在此基礎(chǔ)方上應(yīng)用柴胡6 g，白芍10 g。中劑量組在此基礎(chǔ)方上應(yīng)用柴胡10 g，白芍15 g。高劑量組在此基礎(chǔ)方上應(yīng)用柴胡15 g，白芍20 g。水煎服，1劑/d，分早、晚兩次服用，每?jī)蓚€(gè)月為1個(gè)療程，對(duì)照組：針對(duì)抑郁后腹瀉選取蒙脫石散對(duì)癥口服，3 g/次，3 次/d。

1.3 觀察指標(biāo) 1）5-HT及DA指標(biāo)檢測(cè)：在治療前、后分別于靜狀態(tài)下采集患者空腹靜脈血，離心后取血清2 mL低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)5-HT、DA水平。2）在治療前、治療后分別采用HAMD對(duì)患者進(jìn)行抑郁評(píng)分[12]。3）根據(jù)患者腹瀉頻次及大便性質(zhì)測(cè)評(píng)癥狀改善效果[13]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件處理。計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后5-HT及DA水平比較 與治療前比較，低、中、高劑量組治療后5-HT 水平均顯著升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t =8.856、9.218、11.265, P＜0.001)，且顯著高于對(duì)照組治療后水平(P＜0.05)。與治療前比較，對(duì)照組治療后5-HT水平未見(jiàn)顯著改變(t =0.486, P=0.874);與治療前比較，低、中、高劑量組治療后DA水平均顯著升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t =7.138、9.281、13.312，P＜0.001)，且顯著高于對(duì)照組治療后水平(P＜0.05)。與治療前比較，對(duì)照組治療后DA水平未見(jiàn)顯著改變(t =0.315, P=0.821)，見(jiàn)表1，表2。

表1 各組患者治療前后5-HT水平比較

表2 各組患者治療前后DA水平比較

2.2 各組患者治療前后HAMD評(píng)分比較 與治療前比較，中、高劑量組治療后HAMD評(píng)分均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t =5.218、13.256，P＜0.001)，且顯著高于對(duì)照組治療后水平(P＜0.05)。與治療前比較，對(duì)照組及低劑量組治療后HAMD評(píng)分未見(jiàn)顯著改變(t=0.786、0.726，P=0.584、0.544)，見(jiàn)表 3。

表3 各組患者治療前后HAMD量表評(píng)分比較

2.3 各組患者治療前后腹瀉改善情況 高劑量組患者接受治療后腹瀉癥狀治療總有效率為88.89%，顯著優(yōu)于對(duì)照組66.67%，而中低劑量組患者接受治療后腹瀉癥狀治療總有效率分別為55.56%, 33.33%，顯著低于對(duì)照組（P＜0.001），見(jiàn)表4。

表4 各組患者腹瀉癥狀治療效果比較

3 討論

癌性抑郁與癌癥本身演變密切相關(guān)[14]。大腸癌患者于術(shù)后產(chǎn)生抑郁可歸因?yàn)樯眢w和心理兩方面創(chuàng)傷，而人體抑郁狀態(tài)可導(dǎo)致人體本身免疫功能受損，以及各方面機(jī)能減低，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)加大[15-17]。中醫(yī)認(rèn)為其病因病機(jī)為氣血耗傷、肝郁氣滯、以至木克脾土，脾失健運(yùn)而致情緒抑郁，脾虛泄瀉，正氣虧虛。本課題組已證實(shí)柴芍解郁湯對(duì)肝郁脾虛型大腸癌術(shù)后患者療效確切，可通過(guò)疏肝解郁，健脾扶正之法對(duì)患者心理狀態(tài)，免疫功能及術(shù)后不良反應(yīng)進(jìn)行有效調(diào)節(jié)[4]。該組方中柴胡白芍藥對(duì)為治療郁證之經(jīng)典配伍，如葉氏[18]以柴胡、白芍配伍為治郁要藥，以疏肝理氣、平肝養(yǎng)陰之法治療由情志損傷所引起的郁證。古今醫(yī)家對(duì)柴胡量效用法多有研究：如柴胡1～3 g升陽(yáng)氣，9～15 g調(diào)肝氣，15 g以上解表熱等[7]。本研究旨在探究柴芍解郁湯中柴胡白芍不同劑量組合所達(dá)到了生物學(xué)效應(yīng)，深入探討該方治療腫瘤相關(guān)抑郁及腹瀉狀態(tài)的機(jī)制及途徑。

5-HT和DA是人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，相關(guān)研究顯示5-HT和DA可反映大腦單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的平衡狀態(tài)，此種平衡與抑郁癥的發(fā)生密切相關(guān)[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，在分別接受柴芍解郁湯低中高劑量組治療后，患者體內(nèi)5-HT及DA 水平均顯著升高，表明柴芍解郁湯可有效提高體內(nèi)中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的分泌——疏肝作用，而其中柴芍藥對(duì)較低劑量組（柴胡6 g、白芍10 g）即可達(dá)到此神經(jīng)體液效應(yīng)。癌癥相關(guān)抑郁首先表現(xiàn)為因肝氣不疏所致的單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT及DA）分泌不足，柴芍藥對(duì)該生物學(xué)效應(yīng)體現(xiàn)出對(duì)肝郁脾虛型大腸癌患者應(yīng)以疏肝為先的治療總則。HAMD作為最標(biāo)準(zhǔn)的抑郁量表，可有效準(zhǔn)確通過(guò)總分評(píng)價(jià)患者的抑郁程度，因其通過(guò)交談與觀察的方式進(jìn)行評(píng)分，更能客觀體現(xiàn)患者的抑郁程度，本研究顯示對(duì)照組及柴芍藥對(duì)低劑量組均不能顯著降低該量表評(píng)分，而中高劑量組可使患者HAMD量表評(píng)分顯著提高，說(shuō)明含有較高柴胡白芍濃度的中高劑量柴芍解郁湯可有效改善患者抑郁狀態(tài)——解郁效果，體現(xiàn)出該方對(duì)癌性抑郁的治療從神經(jīng)體液效應(yīng)到主觀效應(yīng)的量效遞進(jìn)關(guān)系——即疏肝為先，重在解郁。而肝郁脾虛型大腸癌患者反復(fù)腹瀉是患者抑郁狀態(tài)進(jìn)一步加重的本質(zhì)體現(xiàn)，即肝郁橫逆責(zé)脾，脾受肝制，運(yùn)化失常所致，本研究中僅含柴胡白芍高劑量組（柴胡15 g，白芍20 g）柴芍解郁湯方可在改善患者抑郁狀態(tài)的同時(shí)有效改善患者腹瀉癥狀，并顯著高于蒙脫石散對(duì)照組，該治療組對(duì)于抑郁相關(guān)指標(biāo)改善也顯著高于其他組，此結(jié)果是中醫(yī)治病必求其本的充分體現(xiàn)，更體現(xiàn)出柴胡白芍藥對(duì)從改善神經(jīng)體液效應(yīng)到主觀效應(yīng)再到客觀癥狀的量效遞進(jìn)關(guān)系，即低劑量疏肝，中劑量解郁，高劑量實(shí)現(xiàn)疏肝解郁，健脾止瀉之作用。

綜上所述，低中高三組柴胡白芍配伍劑量的柴芍解郁湯所達(dá)到的效應(yīng)，體現(xiàn)出復(fù)方中藥從神經(jīng)體液層面到主觀感受再到客觀癥狀效應(yīng)的階梯式作用，是復(fù)方中藥量效關(guān)系的根本體現(xiàn)。本研究在柴芍解郁湯確切療效的基礎(chǔ)上，通過(guò)驗(yàn)證該方中柴胡白芍藥對(duì)低中高劑量對(duì)應(yīng)的療效關(guān)系，探明該方對(duì)肝郁脾虛型大腸癌術(shù)后患者治療作用的途徑和機(jī)制。為復(fù)方中藥治療癌性抑郁提供明確依據(jù)。