聚乙二醇在藥物制劑中的應用

孫 健

（北京農業(yè)職業(yè)學院，北京房山 102442）

聚乙二醇(PEG)是相對分子量在200～8000或者8000以上的乙二醇高聚物的總稱，是用環(huán)氧乙烷與水或用乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較小的一類水溶性聚醚，聚乙二醇常用的有PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG1000、PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000等。室溫下相對分子量為200～600的聚乙二醇是液體，相對分子量為1000及以上者是固體。聚乙二醇在水中具有較好的溶解性和良好的與藥物及其他溶劑的相容性，相對分子質量小的液體聚乙二醇可以在制劑中作為溶劑使用，相對分子力量大的固體乙二醇可以與難溶性藥物制成固體分散體，以促進藥物的溶出。在中國藥典及英、美等許多國家藥典將聚乙二醇收載為藥用輔料，在制劑中應用十分廣泛。為了聚乙二醇的進一步研究和開發(fā)，筆者就近幾年來PEG在藥物制劑方面的應用研究作一綜述。

1 聚乙二醇在液體制劑和注射劑中的應用

1.1 聚乙二醇做溶劑：低相對分子量的聚乙二醇為無色液體，化學性質穩(wěn)定，安全，低毒，可作為單一溶劑使用，也可以與水、乙醇、甘油、丙二醇、苯甲醇等混合作為復合溶劑使用。聚乙二醇作溶劑有三方面的作用[1]：（1）增加難溶性藥物的溶解度。(2)提高遇水易分解破壞的藥物的穩(wěn)定性。（3）以聚乙二醇為溶劑的注射劑注射后藥物在局部可形成貯庫，從而延長藥物作用的時間。目前已有較多藥物以聚乙二醇為溶劑制備成的溶液劑或者溶液劑注射劑。溶液劑有利莫那班口服液[2]、青黛酮口服液[3]等。液體聚乙二醇對人的毒性較低，注射給藥的毒性較口服用藥大，尤其是高濃度和靜脈注射時。

1.2 聚乙二醇起增溶作用

聚乙二醇是一類含聚氧乙烯基的高分子化合物，分子結構中含有羥基而表現(xiàn)出較強的水溶性，因此能夠增加難溶性藥物在水中的溶解度。聚乙二醇在發(fā)揮增溶作用時，還能增加制劑的穩(wěn)定性，改善物理特性，矯臭矯味，減輕刺激，改善吸收，增加藥理作用。如注射用阿昔洛韋標準品溶液為阿昔洛韋加氫氧化鈉溶液，臨用前用注射用水或葡萄糖注射液稀釋。這類注射液僅能在25℃以上保存，使用，不利于運輸，保存，和使用。劉天晴等人研究發(fā)現(xiàn)，在阿昔洛韋注射液中加入Tween-80和PEG-400時可以解決使用中存在的弊端。

1.3 聚乙二醇做穩(wěn)定劑

通常難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均勻相的液體制劑，低相對分子量的聚乙二醇均為中等黏度液體，應用聚乙二醇能增加分散介質的黏度，從而降低藥物微粒的沉降速度，同時聚乙二醇又能被藥物微粒表面吸附形成機械性或電性地保護膜，防止微粒間相互聚集或結晶的轉型。此外聚乙二醇結構中同時具有親水、親油基團，可以包圍在經分散的油相周圍，防止油相的重新集結。如利莫那班口服液[2]，脈絡寧注射液[4]均采用聚乙二醇做為穩(wěn)定劑。

2 在軟膏劑中的應用

聚乙二醇在軟膏劑中廣泛用于親水性基質，一般常用PEG-300和PEG-400的等量熔合物、PEG-30和PEG-1500的等量熔合物，通過調節(jié)用量和種類，可得到不同硬度的基質。聚乙二醇作為軟膏劑的水溶性基質具有以下幾個方面的優(yōu)點，（1）聚乙二醇無毒，無刺激性，不易引起皮膚過敏，（2）化學性質穩(wěn)定，可長期貯存不變質（3）具有良好的水溶性，用聚乙二醇做藥膏，很容易從皮膚、頭發(fā)和衣物上除去。如克霉唑乳膏等軟膏制劑中均采用了聚乙二醇。

3 在片劑中的應用

近年來聚乙二醇在片劑中的使用越來越廣泛，它們不但可用作崩解劑、潤滑劑，還可用作干燥粘合劑。PEG-4000是一種常用的粘合劑，在干燥狀態(tài)下與主藥直接混合，加崩解劑、潤滑劑可直接壓片，效果理想。如復方乙酰水楊酸片的制備[5]。孫淑英等[6]用熔融法或溶劑法將硝苯地平與PEG固體先制成固體分散物,再與親水性高分子材料羥丙甲纖維素等制成緩釋片劑，通過釋放度與穩(wěn)定性實驗，表明該緩釋片不僅能達到緩釋目的，而且具有良好的穩(wěn)定性。又如，以丙烯酸樹脂和PEG-6000為混合載體，用溶劑法制備成鹽酸尼卡地平腸溶緩釋固體分散體，利用差熱分析和X射線粉末衍射證實藥物以分子狀態(tài)分散于載體中，該腸溶緩釋固體分散體性質穩(wěn)定,可顯著提高藥物在人工腸液中的溶出速度[7]。

4 在栓劑及其它方面的應用

聚乙二醇早在1939年在美國藥典中收載，開始作為栓劑基質，一般將PEG-1000、PEG-1500、PEG-4000、PEG-6000按照適當?shù)谋壤浜霞訜?、熔融可制得各種稠度和特性的基質。在體溫時不溶，但在體液中能逐漸溶解，釋放藥物能發(fā)揮作用。使用聚乙二醇為基質的栓劑較多，例如阿司匹林栓、洗必泰栓、洗必泰碘栓等。另外PEG-2000,PEG-4000及PEG-6000，常用作難溶性藥物的固體分散物載體，使藥物的療效成倍增長。此外，聚乙二醇還是一類表面活性劑，廣泛用于增溶、助溶、乳化、混懸等，是藥物制劑中廣泛應用的賦形劑和輔料之一。

5 用作藥物修飾劑

5.1 修飾蛋白藥物

蛋白質藥物由于具有作用專一、高效等特點，在人類健康中發(fā)揮著日益重要的作用，但如果將非人體來源的藥物蛋白通過靜脈注射到人體后，使機體常產生特異免疫應答，從而使藥物蛋白的療效降低，有時甚至會產生過敏反應，而化學修飾能部分或全部解決蛋白質藥物的這個缺陷?；瘜W修飾劑有醋酸酐、葡聚糖、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和環(huán)糊精等，其中以PEG類修飾劑應用最多[8]。

經過PEG修飾的蛋白藥物可以延長藥物的半衰期，降低免疫原性，同時最大限度保留期生物活性。同時由于分子量和交聯(lián)度的增加,修飾后的藥物蛋白的循環(huán)半衰期顯著延長，同時一些理化性質和生物學特性也發(fā)生了改變。周笑艷等[9]用琥珀酸酐及琥珀酰亞胺兩步活化的單甲氧基聚乙二醇對大腸桿菌L-天冬酰胺酶進行化學修飾,修飾反應的酶活回收率保持在40%以上，修飾酶的抗熱、抗胰蛋白酶水解能力有所提高，抗原性顯著下降。徐靜等人報道[10]，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）主要作用于中性粒細胞系造血細胞的增殖，分化和活化；另外它還有刺激成熟中性粒細胞從骨髓中釋放出并激活中性粒細胞的功能。G-CSF于1991年被美國FDA批準投放市場，用于治療因化療或先天原因導致的血液中性粒細胞減少癥，具有良好的應用前景，但由于其半衰期短，需要每天靜脈注射，于是人們嘗試用聚乙二醇修飾G-CSF，制備長效制劑，美國Amgen公司成功研制出聚乙二醇修飾的長效G-CSF-pegfilgrastim，并于2002年上市。

5.2 修飾小分子藥物

聚乙二醇初期主要用于修飾蛋白類藥物，但很多小分子藥物也逐漸采用聚乙二醇修飾技術，并取得了一定進展。用聚乙二醇修飾小分子藥物，可以把他的許多優(yōu)良性質隨之轉移到結合物中，能夠顯著改善藥物的水溶性，如PEG-紫杉醇；改善藥動學參數(shù)，如PEG-阿霉素，PEG-阿糖胞苷。而且，由于EPR效應，很多抗腫瘤藥物通過高相對分子質量聚乙二醇修飾，能夠實現(xiàn)腫瘤組織的被動靶向給藥；同時該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內能溶于組織液，被機體迅速排出體外而不產生任何毒副作用。

PEG作為一種藥用合成高分子材料，所有藥用型號的PEG易溶于水和多數(shù)極性溶劑，具有一定的表面活性，能發(fā)生所有脂肪族羥基的化學反應，在正常情況下,PEG十分穩(wěn)定，而且毒性小，無抗原性，這些特點使得PEG在藥物蛋白的修飾和緩釋制劑中具有廣闊的應用前景，但蛋白藥物經聚乙二醇修飾后可能會造成生物活性降低及聚乙二醇修飾后藥物在體內的作用機制尚缺少深入系統(tǒng)的研究。

[1]薛大權,王振軍,肖厚平等主編，聚乙二醇在醫(yī)藥學領域的應用與技術.華中科技大學出版社。2011,4.第一版：37-38

[2]楊喜鴻.利莫那班或其可溶性鹽的藥物組合物及其制備方法和應用：中國200610091497.8[P].2007-03-07.

[3]煙臺市中醫(yī)院.一種青黛酮口服液或注射液及其用途：中國，200610043560.0.[P].2006-09-20.

[4]無錫杰西醫(yī)藥科技有限公司.一種適用于難溶性藥物的藥用乳劑及其制備方法：中國200410052816.5[P].2006-01-18.

[5]饒光玲，樊燕.聚乙二醇在復方乙酰水楊酸片制備中的應用[J].貴陽醫(yī)學院學報，2009,34（1）：79-80.

[6]孫淑英,馬萍,李秀娟等.硝笨地平親水凝膠骨架緩釋片劑的研究[J].沈陽藥科大學學報,1998,15(3):157.

[7]劉善奎,鐘延強,孫其榮等.鹽酸尼卡地平緩釋固體分散體的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2000,31（3）：107.

[8]朱英.聚乙二醇的應用概況[J].浙江中醫(yī)學院學報2004,28，（2）:75.

[9]周笑艷，劉景晶.聚乙二醇對大腸桿菌L-天冬酰胺酶的化學修飾[J].中國藥科大學學報，2000,31（3）：230

[10]徐靜，倪道明，張振龍.聚乙二醇修飾蛋白質類藥物的研究現(xiàn)狀及展望[J].國外醫(yī)學預防診斷治療用生物制品分冊，2004,27（2）：76.