酒精性肝病的治療進展

田曉娟

（包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

酒精性肝病的治療進展

田曉娟

（包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化科，內(nèi)蒙古 包頭 014010）

酒精性肝病的發(fā)病因素單一，因為其發(fā)病機制復雜，目前尚不完全清楚。現(xiàn)階段的治療只能改善其癥狀或延緩疾病的進展，需要繼續(xù)探索發(fā)病機制，從而尋找有效的治療方法。

酒精性肝??；治療；綜述

酒精性肝病（ALD）是由于長期大量飲酒導致的肝中毒性損害，包括酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纖維化和肝硬化。嚴重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細胞壞死，甚至肝功能衰竭。

ALD的發(fā)病因素單一，因為其發(fā)病機制較為復雜，目前尚不完全清楚，可能與酒精及其代謝產(chǎn)物對肝臟的毒性作用、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化作用、內(nèi)毒素、免疫介導的炎性損傷有關(guān)，另外低氧血癥、肝微循環(huán)障礙，以及細胞凋亡、遺傳多態(tài)性、與病毒的疊加作用等多種因素參與其中[1]。目前，我國由于酒精所致肝損傷的發(fā)病率逐年上升，酒精已成為繼病毒性肝炎后導致肝臟疾病的第二大病因，嚴重危害了人類的身心健康。影響酒精性肝損傷或加重的因素很多，目前國內(nèi)外研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的危險因素主要包括：飲酒年限、飲酒量、酒精飲料的品種、飲酒方式、種族、性別、肥胖、肝炎病毒感染、遺傳因素以及營養(yǎng)狀況等。

ALD治療原則如下：戒酒、營養(yǎng)支持治療，改善已存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良；清除臟肝脂肪侵潤；治療酒精性肝炎，防止肝硬化及其并發(fā)癥[2-3]。但目前沒有一種針對發(fā)病機理的特效藥物，從機理上治療或阻斷ALD的進展?，F(xiàn)將ALD現(xiàn)階段治療和研究進展總結(jié)如下：

1 戒 酒

戒酒是酒精性肝病治療的最主要措施。及時戒酒可顯著改善患者的組織學改變、生活質(zhì)量和生存率。戒酒4周可使脂肪肝恢復正常，酒精性肝炎的肝功能得到改善，輕度肝纖維化減輕，但戒酒難以逆轉(zhuǎn)嚴重肝硬化的病理性損傷[4]，酒精依賴患者的治療分為心理治療和藥物治療[5]。堅持心理教育，可使約一半的的嗜酒者在1年內(nèi)飲酒量明顯降低，但戒酒并非對所有患者均有效，部分患者戒酒后肝炎征象持續(xù)存在。藥物輔助治療用于增加戒酒率及處理戒酒綜合征。納曲酮作為阿片受體拮抗劑，用于高度酒癮者，納美芬是新型阿片受體拮抗劑。阿坎酸可透過血腦屏障。除了不適于Child C級肝硬化外，對所有ALD患者耐受性好。

2 加強支持療法

長期酗酒者，蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良和維生素缺乏癥常見，在戒酒的基礎(chǔ)上，提供高蛋白質(zhì)、高熱量、低脂飲食，必要時補充支鏈氨基酸為主的復方氨基酸制劑。此外，乙醇代謝過程中對各種維生素尤其是B族維生素的儲存、利用、轉(zhuǎn)化、發(fā)生障礙，及時補充各種維生素及葉酸[6]。

3 藥物治療

對營養(yǎng)支持治療無效的ALD患者，需要配合藥物的治療，包括有對抗氧化-應(yīng)激的藥物、抗肝臟纖維化的藥物以及改善乙醇代謝、抗TNF-α的藥物等等。

3.1 類固醇激素

能阻斷重癥酒精性肝炎患者肝內(nèi)級聯(lián)瀑布式放大的炎癥反應(yīng)，部分作用是通過抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性來實現(xiàn)的，研究[7-8]顯示，糖皮質(zhì)激素可以顯著改善患者的短期生存率，但能否延緩肝纖維化的進展，改善患者長期生存率尚不明確，但激素治療組患者病死率仍然較高。而且對于合并有感染、急性胃腸道出血、腎功能不全、胰腺炎及未控制的糖尿病也限制了激素的應(yīng)用，所以應(yīng)積極尋找能夠代替激素的藥物。

3.2 己酮可可堿

己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，具有抗炎和抗纖維化功能，能夠阻止肝星形細胞的激活。同時，它還可以通過抑制細胞增殖和細胞外基質(zhì)合成而到達抑制肝纖維化的作用[9]。

3.3 S-腺苷蛋氨酸

研究認為[10]，腺苷蛋氨酸治療酒精性肝病的作用機制在于其可作為抗氧化劑谷胱甘肽的前體，修復線粒體的谷胱甘肽轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，降低炎性細胞因子的毒性作用，并增加DNA的甲基化。腺苷蛋氨酸可以縮短ALD的病程，減輕癥狀，迅速恢復肝功能。S-腺苷蛋氨酸能緩解酒精成癖和與酒精有關(guān)的主觀癥狀[11]。

3.4 多烯磷脂酰膽堿

多烯磷脂酰膽堿[12]是從大豆中提取的磷脂的一種，主要活性成份為多聚磷脂酰膽堿二酰甘油或多聚乙酰軟磷脂，是構(gòu)成所有細胞膜和亞細胞膜的重要組成部分，其化學結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性軟磷脂相同，因其含有豐富的多價不飽和脂肪酸（ 亞油酸、亞麻酸和油酸），所以在功能上比體內(nèi)的磷脂更為卓越?？诜蜢o脈給藥后，多烯磷脂酰膽堿首先到達肝臟并聚集于肝臟，通過穩(wěn)定、修復肝細胞膜，促進肝細胞再生；減少肝臟氧化應(yīng)激或脂質(zhì)過氧化損傷；抑制肝星狀細胞的活化，防治肝纖維化等作用來保護肝細胞免受損傷。

3.5 水飛薊素

水飛薊素藥理效應(yīng)廣，是一種多功能抗氧化劑，它具有抗氧自由基、抗脂質(zhì)、過氧化、保護肝細胞膜、抗肝纖維化等作用，從而提高肝臟解毒能力，保護肝臟。水飛薊素在臨床應(yīng)用以來，因其高效、低毒和良好的耐受性，已被廣泛應(yīng)用。水飛薊賓膠囊（水林佳）的水飛薊賓單體純度＞98%，人體吸收好、生物利用度高、副作用小[14]。

3.6 還原性谷胱甘肽

還原型谷胱甘肽由谷氨酸、半胱胺酸和甘氨酸殘基組成的三肽，廣泛存在于人體細胞內(nèi)，參與人體的三羧酸循環(huán)及糖代謝，能激活體內(nèi)多種酶，并提供氫離子，清除氧自由基，消弱氧化應(yīng)激損傷，和脂質(zhì)過氧化導致的肝纖維化。外源性還原型谷胱甘肽補充內(nèi)源性不足，可與乙醇及其在肝內(nèi)代謝的產(chǎn)物結(jié)合，從而增加肝細胞的解毒功能，促進損傷肝細胞修復、再生、防止膽汁淤積，促進黃疸消退及肝功能恢復來治療酒精性肝病[15]。

3.7 硫普羅寧

是含巰基的甘氨酸類藥物。硫普羅寧保護肝臟組織細通過加快乙醇、乙醛的降解和排泄，防止三酰甘油的堆積；通過降低肝細胞線粒體膜ATP酶活性，升高細胞內(nèi)ATP含量，改善肝細胞線粒體形態(tài)和功能而改善肝功能；促進肝細胞再生，清除自由基；保護乳酸脫氫酶和琥珀酸脫氫酶等的活性，其巰基使自由基可逆性結(jié)合成二硫化物等途徑促進酒精性肝損害的修復而改善肝功能[16]。據(jù)臨床試驗顯示：硫普羅寧在降酶、改善肝功能方面療效好，對抗酒精性肝纖維化有很好的作用[17]。

3.8 甘草酸制劑

包括甘利欣，復方甘草酸苷，異甘草酸鎂等，具有抗氧化、抗炎、保護肝細胞膜、細胞器等作用。異甘草酸鎂是最新一代甘草酸制劑，一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。相關(guān)研究表明，異甘草酸鎂能通過Mg2+的作用阻止細胞內(nèi)Ca2+濃度的增高，緩解細胞內(nèi)鈣超載，激活和抑制酶的活性，調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和膽堿能神經(jīng)的興奮性，具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，抑制自由基及炎癥因子的產(chǎn)生，并且還通過抑制炎癥關(guān)鍵因子磷脂酶A2的活性作用，有效地阻斷肝細胞炎癥病變機制，修復肝細胞損傷，從而起到抗炎、減輕免疫病理反應(yīng)保肝的作用。異甘草酸鎂還有較強的抗病毒、保護肝細胞、降低酶學水平的作用，解毒、抗氧化及改善肝功能的作用[18]。

3.9 抗TNF-α

TNF-α的激活是ALD的重要發(fā)病機制?？筎NF-α單克隆抗體，與TNF-α結(jié)合后可阻斷其生物學效應(yīng)，臨床試驗顯示抗TNF-α抗體單獨或與激素聯(lián)用均可改善酒精性肝炎的血清生化學指標，病理組織學改善，耐受性良好。但仍需大規(guī)模的大樣本、隨機、雙盲臨床試驗研究，并進一步評估藥物的安全性。

3.10 促肝細胞生長素

促肝細胞生長素是從健康豬或牛的新鮮肝臟中提取的小分子多肽物質(zhì)，能明顯刺激新生肝細胞DNA合成，促進肝細胞再生，加速肝細胞的修復，恢復肝功能；改善肝臟枯委細胞的吞噬功能，防止內(nèi)毒素的進一步損害，抑制TNF-α活性和Na+-K+-ATP酶活性抑制因子活性，促進肝細胞壞死后的修復，同時具有降轉(zhuǎn)氨酶血清膽紅素和縮短凝血酶原時間[19]。

3.11 γ-干擾素

γ-干擾素屬于星狀細胞活化抑制劑，具有明顯的抗纖維化作用，作用機制為阻止星狀細胞的增生和活化，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原成分的mRNA 轉(zhuǎn)錄，從而減少ECM成分的表達，到抗肝纖維化的作用，還有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等作用[20]。藥物聯(lián)合應(yīng)用可以增強療效，但不應(yīng)同時應(yīng)用多種保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良反應(yīng)。還原型谷胱甘肽聯(lián)合甘草酸制劑，硫普羅寧聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療ALD不僅能抑制肝臟炎癥，促進肝功能的回復，還能抑制肝臟纖維化的進展；γ - 干擾素聯(lián)合促肝細胞生長素治療酒精性肝炎，療效好，減少不良反應(yīng)，縮短療程。

4 肝臟移植

Child-Pugh C級重癥酒精性肝硬化的患者可進行肝臟移植[21]?？尚幸浦驳臈l件：①禁酒至少6個月；②情緒穩(wěn)定；③社會經(jīng)濟情況穩(wěn)定；④無其他酒精性器官損傷；⑤移植后心理療法。

5 結(jié) 語

鑒于ALD的發(fā)病率越來越高，我們要有足夠的重視，能做到早發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)治療，根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、必要時肝臟組織活檢，選擇合適的治療方案，目前尚缺乏針對性強，療效高的藥物，仍需進一步的實驗研究探索。

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