唑來膦酸在早期乳腺癌中的抗腫瘤研究進(jìn)展

張麗娜 楊艷芳 綜述 顧 林 審校

唑來膦酸在早期乳腺癌中的抗腫瘤研究進(jìn)展

張麗娜 楊艷芳 綜述 顧 林 審校

早期乳腺癌在接受輔助治療（化療和內(nèi)分泌治療）時(shí)均會(huì)對(duì)患者骨密度造成不良影響，加速骨丟失。第三代雙磷酸鹽—唑來膦酸其作用機(jī)制是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)重吸收，主要用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥。唑來膦酸-弗隆輔助協(xié)同試驗(yàn)（ZO-FAST）顯示唑來膦酸在早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療同時(shí)使用不僅可有效防止骨質(zhì)丟失，還具有明顯降低腫瘤復(fù)發(fā)的作用。奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組-12（ABCSG-12）試驗(yàn)結(jié)果同樣表明唑來膦酸在聯(lián)合內(nèi)分泌治療時(shí)可顯著降低患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，臨床前實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)也證實(shí)唑來膦酸聯(lián)合化療也具有協(xié)同的抗腫瘤作用。唑來膦酸聯(lián)合新輔助化療降低復(fù)發(fā)（AZURE試驗(yàn)），對(duì)于絕經(jīng)5年以上和年齡＞60歲的人群，輔助化療加唑來膦酸顯著減低疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。在ABCSG-12試驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)對(duì)于年齡＞40歲的患者，唑來膦酸可明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而年齡≤40歲患者卻未在唑來膦酸的治療中獲益。這些結(jié)果表明唑來膦酸在雌激素低水平（自然的或治療后結(jié)果）的早期乳腺癌患者中易于發(fā)揮抗腫瘤作用。目前對(duì)于唑來膦酸的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間尚有待于進(jìn)一步的研究確認(rèn)，相信隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布可以提供更充足的證據(jù)來支持唑來膦酸在早期乳腺癌的使用。

早期乳腺癌 唑來膦酸 骨轉(zhuǎn)移 抗腫瘤

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，每年約140萬(wàn)新發(fā)病例［1］。隨著早期診斷和綜合治療技術(shù)的發(fā)展完善，乳腺癌患者的預(yù)后有了明顯提高，早期（Ⅰ、Ⅱ期）5年總生存率（overall survival，OS）約98%，局部晚期Ⅲ期5年OS約84%，Ⅳ期5年OS約27%［1］。雖然根據(jù)其臨床及生物學(xué)特征，大部分乳腺癌患者接受系統(tǒng)的綜合治療，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；并且乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有一定的器官轉(zhuǎn)移傾向，5年內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者中有超過35%的比例出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移［2］，而對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者約有80%合并骨轉(zhuǎn)移［3］。雙磷酸鹽是近年研發(fā)的抗代謝性骨病的一類藥物，主要抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)破壞，目前主要用于治療骨質(zhì)疏松和惡性腫瘤引起的高鈣血癥。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽藥物，臨床前試驗(yàn)證實(shí)其為迄今已發(fā)現(xiàn)抗骨吸收能力最強(qiáng)的藥物，抑制破骨細(xì)胞活性比第二代雙磷酸鹽-帕米膦酸二鈉強(qiáng)50～100倍，已被應(yīng)用于伴骨轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者中。而目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸應(yīng)用于早期乳腺癌患者中，對(duì)其輔助化療和內(nèi)分泌治療所致的骨密度不良事件有明顯的預(yù)防和改善作用，同時(shí)還具有明顯的抗腫瘤作用［4-5］，本文將就此展開綜述。

1 唑來膦酸抗腫瘤的臨床前研究

眾多臨床前實(shí)驗(yàn)表明，唑來膦酸對(duì)于多種腫瘤細(xì)胞系有直接的抗腫瘤作用［6］，可阻止腫瘤細(xì)胞的粘附和浸潤(rùn)，同時(shí)誘導(dǎo)凋亡［7］。Wood等［8］發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可抑制由血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）刺激引起的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，而在體外培養(yǎng)的鼠主動(dòng)脈環(huán)中加入唑來膦酸可以顯著降低血管生成，由此表明唑來膦酸具有抑制新生血管的作用。除了單獨(dú)的抑瘤作用外，唑來膦酸還與化療具有協(xié)同作用。Neville-Webbe等［9］研究發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中唑來膦酸與紫杉醇具有協(xié)同誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用。在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是同時(shí)加入唑來膦酸和紫杉醇，還是先后使用唑來膦酸和紫杉醇均比單藥引起的細(xì)胞凋亡要多，結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是先用紫杉醇后用唑來膦酸顯示出更強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用，表明細(xì)胞毒藥物刺激腫瘤細(xì)胞后可使腫瘤細(xì)胞更敏感于唑來膦酸的誘導(dǎo)凋亡作用。這種與化療藥物的協(xié)同作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)。Ottewell等［10］將乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-436種植于裸鼠皮下，7天后每周分別注射鹽水、多柔比星、唑來膦酸、多柔比星同時(shí)唑來膦酸、唑來膦酸后多柔比星、多柔比星后唑來膦酸，各組均給藥6周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單用唑來膦酸和唑來膦酸后多柔比星組均未顯示出明顯的抑瘤作用，而同時(shí)給藥和先化療后唑來膦酸組能夠顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)，尤其是后者的抗腫瘤效果突出。進(jìn)一步說明化療后使用唑來膦酸能發(fā)揮出更強(qiáng)的抑制腫瘤效應(yīng)。

2 唑來膦酸抗腫瘤的臨床研究

唑來膦酸-弗隆輔助協(xié)同試驗(yàn)（Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial，ZO-FAST）主要是研究唑來膦酸對(duì)于內(nèi)分泌治療帶來的骨丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)的防護(hù)作用，試驗(yàn)最初設(shè)計(jì)的首要研究終點(diǎn)是觀察在第12個(gè)月時(shí)腰椎骨密度改變情況［11］。1 065例患者隨機(jī)分為來曲唑、唑來膦酸同時(shí)治療組（來曲唑同時(shí)使用唑來膦酸，每半年1次，共治療5年）和延遲治療組（出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨折等不良事件時(shí)使用唑來膦酸）。隨訪12個(gè)月時(shí)結(jié)果顯示同時(shí)給藥組患者的骨折發(fā)生率明顯低于延遲給藥組，提示在接受來曲唑輔助治療的同時(shí)立即給予唑來膦酸可以有效地防止骨丟失［11］。但隨訪到36個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)同時(shí)給藥組較延遲給藥組除了能預(yù)防骨相關(guān)事件外，在減少腫瘤復(fù)發(fā)方面同樣發(fā)揮作用，無(wú)論是在局部復(fù)發(fā)（2例vs.10例）還是在遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（20例vs.30例）方面兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，骨轉(zhuǎn)移更是比較明顯（9例vs.17例）。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果證實(shí)來曲唑同時(shí)使用唑來膦酸較延遲使用治療組可將無(wú)瘤生存時(shí)間（disease free survival，DFS）相對(duì)危險(xiǎn)度降低 41%（OR：0.588，95%CI：0.361～0.959%，P=0.033 14）［12］。這一結(jié)果可以看出唑來膦酸和內(nèi)分泌治療藥物具有協(xié)同作用，內(nèi)分泌治療同時(shí)使用唑來膦酸不僅有效防止骨丟失，而且還能降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

唑來膦酸聯(lián)合新輔助化療降低復(fù)發(fā)（Neo-Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Recurrence，AZURE）臨床試驗(yàn)的目的是了解唑來膦酸聯(lián)合化療是否可以產(chǎn)生協(xié)同作用［13］。該試驗(yàn)將3 360例Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者隨機(jī)分為新輔助化療組和新輔助化療加用唑來膦酸組，唑來膦酸給藥方法為前半年每月1次，之后2年內(nèi)每3個(gè)月1次，最后2年半每6個(gè)月1次，共5年［13］。在對(duì)于205例接受新輔助治療患者進(jìn)行探索性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)用唑來膦酸可以降低殘存浸潤(rùn)癌直徑約43.4%（15.5 mm vs.27.4 mm，P=0.006），提高病理緩解率約2倍（11.7%vs.6.9%，P=0.146），表明唑來膦酸聯(lián)合細(xì)胞毒藥物有協(xié)同作用［13］。盡管前期結(jié)果顯示唑來膦酸抗腫瘤活性顯著，但后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合唑來膦酸在總體上并未改善DFS，僅觀察到總生存有改善趨勢(shì)，原因尚不明確。但在基于月經(jīng)狀態(tài)的分析中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于入組時(shí)絕經(jīng)5年以上的人群，輔助化療加唑來膦酸可將DFS風(fēng)險(xiǎn)降低24%，在絕經(jīng)5年以上和超過60歲的人群中，死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低29%［14］。此結(jié)果表明唑來膦酸發(fā)揮作用與雌激素水平有密切關(guān)系，低雌激素水平的患者更易于在唑來膦酸治療時(shí)獲益。

奧地利乳腺癌和結(jié)直腸癌研究小組-12（Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-12，ABCSG-12）是一項(xiàng)觀察唑來膦酸和內(nèi)分泌治療聯(lián)合應(yīng)用的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，不同之處在于該試驗(yàn)將DFS作為首要研究終點(diǎn)，總生存和骨密度作為次要研究終點(diǎn)［2］。1 803例早期絕經(jīng)前激素反應(yīng)性乳腺癌患者被隨機(jī)分為4組，對(duì)照組使用戈舍瑞林（3.6 mg/28 d）聯(lián)合他莫昔芬（20 mg/d）或阿那曲唑（1 mg/d），試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用唑來膦酸（4 mg/6個(gè)月，時(shí)間為3年）。中位隨訪47.8個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)全部患者中共137例復(fù)發(fā)，單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療組83例，其中骨轉(zhuǎn)移23例；聯(lián)合唑來膦酸組54例復(fù)發(fā)，其中骨轉(zhuǎn)移16例。在DFS方面，僅內(nèi)分泌治療組為90.8%，聯(lián)合唑來膦酸治療組為94%，與單用內(nèi)分泌治療相比，唑來膦酸將患者DFS提高了3.2%，同時(shí)將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低36%（OR：0.64，95%CI：0.46～0.91%，P=0.01）；在死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，加用唑來膦酸治療并無(wú)優(yōu)勢(shì)［2］。在中位隨訪62個(gè)月時(shí)共有186例復(fù)發(fā)，其中單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療組110例，骨轉(zhuǎn)移32例；聯(lián)合唑來膦酸組76例，骨轉(zhuǎn)移21例。在DFS方面，僅內(nèi)分泌治療組為88%，聯(lián)合唑來膦酸治療組為92%，與單用內(nèi)分泌治療相比，唑來膦酸組患者DFS提高了4%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32%（OR：0.68，95%CI：0.51～0.91%，P=0.009）；死亡風(fēng)險(xiǎn)方面，兩組間仍無(wú)顯著性差異［15］。這說明對(duì)于接受內(nèi)分泌治療的早期乳腺癌患者同時(shí)使用唑來膦酸即使在治療結(jié)束2年以后仍能獲得生存獲益。ABSCG-12亞組分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對(duì)于唑來膦酸的療效無(wú)影響，即使對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者也能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而在年齡亞組分析中卻發(fā)現(xiàn)了差異，對(duì)于年齡≤40歲患者，唑來膦酸并未降低疾病復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)（OR：0.94，95%CI：0.57～1.56）；而年齡＞40歲的患者其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)卻明顯降低（OR：0.58，95%CI：0.40～0.83）。此結(jié)果與AZURE的結(jié)果有一致性，表明唑來膦酸對(duì)于低雌激素水平患者能帶來更大的生存獲益。

3 總結(jié)

臨床前和臨床研究提供了充足的數(shù)據(jù)來支持唑來膦酸的抗腫瘤作用。AZURE和ABCSG-12這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明唑來膦酸對(duì)于雌激素低水平（自然的或治療后的結(jié)果）的早期乳腺癌患者抗腫瘤作用明顯。ABCSG-12數(shù)據(jù)表明通過戈舍瑞林抑制導(dǎo)致閉經(jīng)狀態(tài)的絕經(jīng)前患者使用唑來膦酸可以獲得顯著和持久的DFS。此外，在ABCSG-12試驗(yàn)中，DFS獲益人群大多數(shù)是年齡＞40歲，此類患者比年齡≤40歲的女性更有可能已經(jīng)完全卵巢抑制，而這些患者的殘留雌激素水平和AZURE試驗(yàn)中絕經(jīng)后的人群相似。隨著這些試驗(yàn)結(jié)果成熟，可以提供更充足的證據(jù)證明唑來膦酸在早期乳腺癌中的抗腫瘤機(jī)制。正在進(jìn)行的其他臨床試驗(yàn)（NSABP B-34，SWOG 0307，GAIN）也會(huì)在將來提供額外的信息來證實(shí)唑來膦酸在早期乳腺癌中明確的抗腫瘤作用。

1 Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013[J].CA Cancer J Clin,2013,63(1)：11-30.

2 Gnant M,Mlineritsch B,Schippinger W,et al.Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast cancer[J].N Engl J Med,2009,360(7)：679-691.

3 Coleman RE.Adjuvant bisphosphonates in breast cancer：are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy[J]?Eur J Cancer,2009,45(11)：1909-1915.

4 Coscia M,Quaglino E,Iezzi M,et al.Zoledronic acid repolarizes tumour-associated macrophages and inhibits mammary carcinogenesis by targetingthe mevalonate pathway[J].J Cell Mol Med,2010,14(12)：2803-2815.

5 Shapiro CL,Halabi S,Hars V,et al.Zoledronic acid preserves bone mineral density in premenopausal women who develop ovarian failure due toadjuvant chemotherapy：final results from CALGB trial 79809[J].Eur J Cancer,2011,47(5)：683-689.

6 R?ikk?nen J,M?nkk?nen H,Auriola S,et al.Mevalonate pathway intermediates downregulate zoledronic acid-induced isopentenyl pyrophosphate and ATP analog formation in human breast cancer cells[J].Biochem Pharmacol,2010,79(5)：777-783.

7 Yamada J,Tsuno NH,Kitayama J,et al.Anti-angiogenic property of zoledronic acid by inhibition of endothelial progenitor cell differentiation[J].J Surg Res,2009,151(1)：115-120.

8 Wood J,Bonjean K,Ruetz S,et al.Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid[J].J Pharmacol Exp Ther,2002,302(3)：1055-1061.

9 Neville-Webbe HL,Evans CA,Coleman RE,et al.Mechanisms of the synergistic interaction between the bisphosphonate zoledronic acid and the chemotherapyagent paclitaxel in breast cancer cells in vitro[J].Tumour Biol,2006,27(2)：92-103.

10 Ottewell PD,M?nkk?nen H,Jones M,et al.Antitumor effects of doxorubicin followed by zoledronic acid in a mouse model of breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2008,100(16)：1167-1178.

11 Bundred NJ,Campbell ID,Davidson N,et al.Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal womenwith early breast cancer receiving adjuvant letrozole：ZO-FAST Study results[J].Cancer,2008,112(5)：1001-1010.

12 Eidtmann H,de Boer R,Bundred N,et al.Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole：36-month results of the ZO-FAST Study[J].Ann Oncol,2010,21(11)：2188-2194.

13 Coleman RE,Winter MC,Cameron D,et al.The effects of adding zoledronic acid to neoadjuvant chemotherapy on tumour response：exploratory evidencefor direct anti-tumour activity in breast cancer[J].Br J Cancer,2010,102(7)：1099-1105.

14 Coleman RE,Marshall H,Cameron D,et al.Breast-cancer adjuvant therapy with zoledronic acid[J].N Engl J Med,2011,365(15)：1396-1405.

15 Gnant M,Mlineritsch B,Stoeger H,et al.Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer：62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial[J].Lancet Oncol,2011,12(7)：631-641.

（2013-04-30收稿）

（2013-06-28修回）

Research progress in antitumor effects of zoledronic acid in early breast cancer

Lin GU;E-mail:gulindr@yahoo.com
The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China

Adjuvant treatment,which includes chemotherapy and endocrine therapy,for early breast cancer may impair bone density,resulting in bone loss.The third generation bisphosphonate-zoledronic is an anti-resorptive agent that inhibits osteoclast-mediated bone resorption.This drug can be mainly used in the treatment of hypercalcemia caused by bone metastases of the cancer.The Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial revealed that immediate zoledronic acid and endocrine therapy not only prevents bone loss,but also reduces recurrence.The Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group-12(ABCSG-12)also confirmed that zoledronic acid,when combined with endocrine therapy,could reduce the risk of cancer disease progression and death.Moreover,preclinical studies and clinical trials have demonstrated the synergistic antitumor effects of chemotherapy and zoledronic acid.Neo-adjuvant zoledronic acid to reduce recurrence trials showed that the addition of zoledronic acid to adjuvant chemotherapy significantly reduced the risk of disease progression and death in postmenopausal women more than five years postmenopause at the beginning of the study or over 60 years of age at the baseline.The ABCSG-12 subgroup analysis based on age(≤40 years or＞40 years)also showed that zoledronic acid can significantly improve the prognosis in women who were over 40 years at the study entry.These results suggest that zoledronic acid administration in patients with lowered estrogen levels(naturally or as a consequence of adjuvant treatment)easily exerts anti-tumor effects.However,the optimal dose and duration of zoledronic acid requires further studies.More clinical trials should be performed to provide sufficient evidence to support the effectiveness of zoledronic acid in the treatment of early breast cancer.

early breast cancer,zoledronic acid,bone metastasis,antitumor

10.3969/j.issn.1000-8179.20130676

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

顧林 gulindr@yahoo.com

Lina ZHANG,Yanfang YANG,Lin GU

（本文編輯：邢穎）