從肝熱痰濁血瘀論治腦血管微栓子理論*

侯紫君，孫景波，華 榮

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510405)

隨著經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)檢測技術(shù)的發(fā)展，人們對微栓子在缺血性腦血管病病因及預(yù)后方面的認(rèn)識不斷深入。有學(xué)者［1－3］認(rèn)為:微栓子陽性是短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)和腦梗死患者早期復(fù)發(fā)的危險因素，消除微栓子能減少復(fù)發(fā)，針對微栓子的治療可能是預(yù)防或減少TIA發(fā)生的重要方法。因此，微栓子清除機(jī)制的研究對缺血性腦血管病二級預(yù)防有重要的意義。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腦血管微栓子的認(rèn)識

廣義的腦血管微栓子包括氣體栓子、脂質(zhì)栓子、纖維蛋白栓子，以及其他隨血流進(jìn)入到腦血管中的微粒。其中氣體栓子可產(chǎn)生于血液透析時;脂質(zhì)栓子可見于血管外科、骨科等手術(shù)時周圍組織或骨髓中的脂滴入血，也可見于不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊破裂后脂質(zhì)核心隨血液流至腦組織微血管;纖維蛋白栓子見于血液高凝狀態(tài)，由血小板及纖維蛋白聚集或動脈粥樣硬化斑塊纖維帽破裂所致。腦血管微栓子以脂質(zhì)栓子及纖維蛋白栓子為主，偶有報道因左房黏液瘤導(dǎo)致微栓子形成，并出現(xiàn)偏癱及失語表現(xiàn)者［2］。微栓子進(jìn)入腦血管中后，可導(dǎo)致一系列神經(jīng)功能缺損等癥狀，如認(rèn)知功能障礙、一過性腦缺血、缺血性中風(fēng)等，嚴(yán)重者可致昏迷或死亡等，也可無明顯癥狀，這主要取決于微栓子性質(zhì)、數(shù)量、栓塞部位，以及機(jī)體整體狀況等。

在栓子外滲機(jī)制發(fā)現(xiàn)之前，學(xué)者普遍認(rèn)為腦血管微栓子清除機(jī)制有以下2種:①血流動力學(xué)清除機(jī)制及纖溶系統(tǒng)溶解機(jī)制。Orlandi G等［4］研究發(fā)現(xiàn):大腦中動脈血流速度過度下降，微栓子清除能力不足是發(fā)生腦缺血癥狀的可能原因。因此，改善腦組織的血流灌注在一定程度上可以提高微栓子的清除能力。②微栓子形成后，為了阻止血栓進(jìn)一步加重或溶解已形成的血栓，體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)相對亢進(jìn)。有研究［5］證明:腦血管病組的患者凝血纖溶纖維蛋白原(Fg)和D－二聚體水平較對照組顯著增高，表明患者存在凝血系統(tǒng)的激活和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。

然而，因為微血管管徑狹窄，流速相對緩慢，易于被自發(fā)形成的微血栓及纖溶系統(tǒng)難以溶解的碎片(如粥樣硬化斑塊碎片等)堵塞，所以不能完全依靠以上2種機(jī)制實(shí)現(xiàn)再通。Carson KL［6］利用微栓子熒光標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn)在栓塞2～7 d后，在血管外發(fā)現(xiàn)了熒光標(biāo)記的微栓子，梗阻血管實(shí)現(xiàn)血流重建和再通，栓子外滲(extravasation)機(jī)制被發(fā)現(xiàn)。這種外滲現(xiàn)象不僅僅發(fā)生在纖維素血栓，而且那些不易被纖溶系統(tǒng)溶解的膽固醇栓子及聚苯乙烯微球栓子也能通過血管的栓子外滲機(jī)制排出血管外。該研究充分證明:正常情況下，腦血管能主動清除微栓子，保持血流通暢。

在諸多因素的影響下，腦血管的這種清除血栓的能力會大為降低，致使血栓不能及時清除，阻塞腦血管，從而造成腦梗死。動脈粥樣硬化(AS)是導(dǎo)致腦血管清除栓子能力降低的最主要原因。動脈粥樣硬化時由于動脈粥樣硬化斑塊形成，動脈血管管腔狹窄，使狹窄動脈遠(yuǎn)端的灌注壓降低，且狹窄處血流紊亂，不利于血栓清除;同時動脈粥樣硬化斑塊容易出現(xiàn)碎片脫落，形成大量栓子;此外，動脈粥樣硬化還會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂，促血栓形成和血管收縮機(jī)制激活，抗血栓形成和血管舒張機(jī)制受到抑制，更容易導(dǎo)致栓子形成和清除栓子能力下降。

目前，對腦血管微栓子主要采用抗血小板聚集等治療，研究對象主要集中于血管外科或血管內(nèi)介入治療時出現(xiàn)的急性微栓子。有研究［6］發(fā)現(xiàn):對于頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)后急性期經(jīng)顱多普勒超聲觀察到的粥樣斑塊脫落形成的微栓子，鹽酸替羅非班在減少栓子及預(yù)后方面比低分子右旋糖酐效果好。當(dāng)前缺血性中風(fēng)的復(fù)發(fā)率為15%～20%，說明抗血小板聚集藥物的療效仍有一定的局限性。栓子外滲機(jī)制說明血管對微栓子有主動清除能力，因此，尋找合適的中醫(yī)藥治療方法改善病變血管的主動外滲作用，可為缺血性卒中的二級預(yù)防提供另一途徑。

2 從肝熱痰濁血瘀論治腦血管微栓子

微栓子在中醫(yī)學(xué)中未有專述，但其所致臨床表現(xiàn)散見于“血濁”“瘀證”“胸痹”“中風(fēng)”“眩暈”“偏枯”等病癥中。起病之初多因飲食不節(jié)或過食肥甘厚味，損傷脾胃，脾失健運(yùn)，日久化生痰濁，或結(jié)于脈道，或流于血脈;或因情志失調(diào)，肝郁氣滯，肝之疏泄功能失常，氣血運(yùn)行遲緩，阻塞脈道，脈道不利，營衛(wèi)失和，脈絡(luò)損傷。肝氣郁滯，氣郁化火，耗肝陰傷肝血以生肝熱，肝陽上亢，肝風(fēng)內(nèi)動，痰濁瘀血隨血液乖張逆流，上犯清竅，腦脈受阻，發(fā)為“眩暈”“中風(fēng)”等疾病。同時脈絡(luò)損傷，血管祛邪外出之力減弱，痰濁瘀血膠著，久之亦可致“眩暈”“偏枯”等。因此，腦血管微栓子可歸于“痰濁”“瘀血”范疇，而其致病則可因肝熱傷及血絡(luò)，陽亢風(fēng)動，挾瘀血痰濁上擾腦竅，而發(fā)病、中風(fēng)等，治宜清肝和血，化瘀通絡(luò)為法?；钛?、滌痰通絡(luò)則實(shí)邪可去，清肝平肝則誘因可除、脾胃調(diào)和，調(diào)營和血則脈道通利，收祛邪顧本之效，既除痰濁瘀血等有形實(shí)邪，又護(hù)肝脾調(diào)和，且增脈道驅(qū)邪之力。

目前，中醫(yī)藥在腦血管微栓子清除方面的實(shí)驗及臨床研究尚少。有研究對缺血性卒中患者給予通心絡(luò)膠囊干預(yù)治療后發(fā)現(xiàn)，入院時TCD檢查即發(fā)現(xiàn)微栓子信號陽性的患者，通過治療，于第2，5，7，10，15天分別行 TCD監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)微栓子信號明顯減少［7］。近幾年來，圍繞減輕腦血管疾病過程中微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，如從細(xì)胞的屏障特性、舒張血管的作用、促纖溶作用、合成及分泌細(xì)胞活性物質(zhì)，以及其氧化損傷等方面進(jìn)行了大量中醫(yī)藥干預(yù)研究［8］，而專從清肝和血、化瘀通絡(luò)法論述腦血管微栓子清除作用的研究尚未見報道。清腦通絡(luò)湯(由川芎、決明子、水蛭、地龍等組成)是國醫(yī)大師張學(xué)文教授多年臨床經(jīng)驗的總結(jié)，從肝熱血瘀立論，以清肝和血、化瘀通絡(luò)為法的治療中風(fēng)的驗方［9］。研究［10］發(fā)現(xiàn):清腦通絡(luò)方對短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者血小板膜糖蛋白CD41表達(dá)有顯著抑制作用，能明顯改善TIA患者的血液流變學(xué)指標(biāo)。清腦通絡(luò)膠囊(由人參、水蛭、地龍、紅花等組成)能提高血漿AT－Ⅲ含量，增強(qiáng)血漿中主要抗凝物質(zhì)的活性，滅活凝血酶，抑制纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，并能夠抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，降低血液高凝狀態(tài)，抑制血栓形成［11］。疏血通注射液(主要成分為地龍、水蛭)具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用，研究［12］發(fā)現(xiàn):其能顯著降低血漿內(nèi)皮素－1(ET－1)、細(xì)胞間黏附分子(ICAM－1)、腫瘤壞死因子(TNF－α)和P－選擇素水平，起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、延緩黏附分子介導(dǎo)的AS過程的作用。動脈粥樣硬化會顯著降低血管的微栓子外滲作用，而以上從化瘀通絡(luò)和/或清肝和血立法組方的中藥方劑對動脈粥樣硬化及血小板聚集有一定的改善作用，可據(jù)此推測，以清肝活血、化瘀通絡(luò)組方的中藥復(fù)方對腦血管微栓子的清除作用有一定的促進(jìn)作用。

3 腦血管微栓子清除作用的研究

熒光標(biāo)記技術(shù)的發(fā)展可以對膽固醇栓子及纖維蛋白血栓進(jìn)行標(biāo)記，便于觀察栓子的位置。雙光子電鏡則允許在活體狀態(tài)下動態(tài)觀察微栓子的變化過程，激光共聚焦技術(shù)可對雙熒光標(biāo)記的標(biāo)本進(jìn)行觀察，因此，可通過對微栓子及腦血管分別熒光標(biāo)記以辨別栓子及血管的相對位置，更形象直觀地觀察腦血管的栓子外滲過程。而ApoE基因敲除小鼠模型在重度高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展、分布類型及動脈內(nèi)膜病變表現(xiàn)上與人類的動脈粥樣硬化損傷具有某些相似的特點(diǎn)，因此ApoE基因敲除小鼠廣泛用于心腦血管病相關(guān)藥物的作用機(jī)制、動脈粥樣硬化的形成機(jī)制研究中。以上實(shí)驗技術(shù)及實(shí)驗動物為進(jìn)行中醫(yī)藥對腦血管微栓子的清除研究提供了良好的條件基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

綜上所述，肝熱痰濁血瘀在腦血管微栓子的形成及致病中扮演重要角色，而清肝和血、化瘀通絡(luò)法可改善腦血管的栓子清除，提高病變血管的自主栓子外滲能力。熒光標(biāo)記、雙光子電鏡、激光共聚焦顯微鏡技術(shù)，以及免疫組織化學(xué)等實(shí)驗技術(shù)的發(fā)展為研究此類方藥對腦血管微栓子的清除作用提供了基礎(chǔ)，對尋找更有效的缺血性卒中二級預(yù)防藥物，具有十分重要的意義。

［1］Iguchi Y，Kimura K，Kobayashi K，et al.Microembolic signals at48 hours after stroke onset contribute to new ischemia with in aweek［J］.JNeurol Neurosurg Psychiatry，2008，79 (3):253－259.

［2］劉中杰，何梅芳，孫蘭香，等.TIA患者腦動脈微栓子與頸動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系［J］.寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2012，34 (3):215－217.

［3］Ru?i?ka－KalocīS，Slankamenac P，ViticB，et al.Atrialmyxoma as a cause of stroke:emboli detection and thrombolytic treatment［J］.Med Glas(Zenica)，2012，9(1):114－117.

［4］Orlandi G，F(xiàn)anucchi S，Gallerini S，et al.Impaired clearance ofmicroemboliand cerebrovascular symptoms during carotid stenting procedures［J］.Archives of Neurology，2005，62 (8):1208－1211.

［5］洪梅，宋毅峰，郭濤，等.TCD監(jiān)測微栓子信號在缺血性腦血管疾病患者中的臨床意義［J］.中國康復(fù)，2009，24 (5):312－314.

［6］Carson KL，Taehwan Y，Bennett H，etal.Embolus extravasation is an alternative mechanism for cerebral microvascular recanalization［J］.Nature，2010，465(7297):478－482.

［7］Saedon M，Singer DR，Pang R，et al.Registry report on kinetics of rescue antiplatelet treatment to abolish cerebralmicroemboliafter carotid endarterectomy［J］.Stroke，2013，44 (1):230－233.

［8］朱銀圣，顧承志.經(jīng)顱多普勒自動監(jiān)測通心絡(luò)對急性缺血性卒中患者顱內(nèi)微栓子干預(yù)作用的觀察［J］.疑難病雜志，2007，6(10):620－621.

［9］孫景波，符文彬，華榮，等.張學(xué)文教授從肝熱血瘀論治中風(fēng)先兆證經(jīng)驗［J］.中國中醫(yī)急癥，2005，14(2):155－155.

［10］孫景波，華榮，何莉娜，等.短暫性腦缺血發(fā)作患者清腦通絡(luò)方治療前后血漿 CD41/CD42b表達(dá)的臨床意義［J］.時珍國醫(yī)國藥，2009，20(12):2998－2999.

［11］王振華，王愛國，解學(xué)超，等.清腦通絡(luò)膠囊對急性腦梗塞患者血漿凝血及纖溶指標(biāo)的影響［J］.首都醫(yī)藥，2009 (6):38－39.

［12］王樹國，張艷玲.疏血通注射液對冠心病糖尿病病人血漿ET－1，ICAM－1，TNF－α和P－選擇素水平的研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5(7):574－575.