納米技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用現(xiàn)狀和展望

王麗亞， 郝 娜綜述， 劉亢丁審校

納米技術(shù)是20世紀(jì)末興起并逐漸發(fā)展的新技術(shù)，是在0.1～100nm尺度范圍內(nèi)研究和利用原子、分子的結(jié)構(gòu)、特征及其相互作用的高科學(xué)技術(shù)。近年來，對納米技術(shù)的研究越來越深入，并取得了豐碩的成果。納米醫(yī)學(xué)是納米技術(shù)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，被廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究、臨床疾病的診斷和治療，納米技術(shù)在疾病治療上的應(yīng)用研究越來越多，納米診斷技術(shù)已日趨完善。納米技術(shù)推動了醫(yī)學(xué)的發(fā)展與進(jìn)步，展現(xiàn)出誘人的醫(yī)學(xué)前景，為人類診斷和治療疾病帶來新的希望。

1 納米技術(shù)在疾病診斷中的應(yīng)用

將納米技術(shù)應(yīng)用于疾病診斷中，可在分子水平進(jìn)行疾病診斷，使疾病的定位及定性診斷更加精確、高效。

1.1 納米分子診斷技術(shù) 癌癥是人類第二大死因，嚴(yán)重威脅人類生命健康，早發(fā)現(xiàn)早治療對腫瘤患者來說尤其重要。目前，許多腫瘤患者沒能在早期發(fā)現(xiàn)而耽誤了治療。例如，我國胃癌患者早期臨床診斷率低于10%，而早期胃癌患者治療后5年生存率在90%以上，晚期胃癌患者5年生存率不足5%。腫瘤是多基因參與的疾病，腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移表型能夠用一套分子標(biāo)志物來預(yù)測與表征［1］。腫瘤標(biāo)志物的傳統(tǒng)檢測方法存在敏感性與特異性方面的問題。利用納米粒子的吸附、信號放大、催化以及特殊的熒光信號與增強(qiáng)光譜信號性能，可以顯著增強(qiáng)傳統(tǒng)方法檢測的靈敏度與特異性［2］。利用金納米棒高比表面積建立的金納米棒陣列與雜交檢測方法，可將靈敏度提高10000倍［3］。納米技術(shù)可大大提高腫瘤早期診斷率，利用納術(shù)技術(shù)對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行示蹤與殺滅，實(shí)現(xiàn)診療一體化是腫瘤納米診療技術(shù)的重要目標(biāo)。

1.2 納米造影劑 無機(jī)納米粒子因形狀、尺寸和組成的不同而具有獨(dú)特的物化性能，具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，是新型生物造影材料，可提高診斷效率。納米造影劑在心血管造影方面的應(yīng)用包括熒光、放射性、順磁、超順磁、電子密度和光粒子散射等，心血管內(nèi)部結(jié)構(gòu)MRI成像需要強(qiáng)磁場和射頻波，錳納米粒子可以增強(qiáng)MRI成像中T1對比度，產(chǎn)生明對比;超順磁的造影劑如氧化鐵納米顆粒，主要是磁鐵(Fe2O3/Fe3O4)，通常提高 T2對比和產(chǎn)生暗對比［4］。在Fe3O4@mSiO2表面修飾上聚乙二醇(PEG)分子后，其可以通過EPR(Enhanced Permeability and Retention)效應(yīng)富集到荷瘤小鼠腫瘤部位并作為MRI-T2造影劑對腫瘤進(jìn)行成像［5］。納米造影劑不只在MRI中應(yīng)用，在CT、超聲、光學(xué)影像中的應(yīng)用研究也越來越多，對疾病的早期診斷有重要意義。

1.3 納米傳感器 納米傳感器是一種新的納米診斷技術(shù)，納米傳感器可以作為微電子設(shè)備和納米電子設(shè)備之間的電極或連接橋梁進(jìn)行信息傳遞，可用來測量給予特定藥物后心臟斑點(diǎn)跳動頻率的變化［6］，有助于心血管疾病的診斷和治療。在糖尿病的治療中，納米傳感器可用于監(jiān)測葡萄糖的水平，根據(jù)血糖水平釋放胰島素，使血糖和胰島素含量總是處于正常狀態(tài)。

2 納米治療技術(shù)

在癌癥和其他炎癥性疾病，納米治療是一種新興的治療模式，美國國家癌癥研究所已將納米技術(shù)作為有潛力改革現(xiàn)代醫(yī)學(xué)癌癥的監(jiān)測、治療和預(yù)防的新興領(lǐng)域［7］。目前研究較多的納米治療是納米藥物和納米藥物載體，納米藥物即直接將原料藥物加工成納米顆粒，或利用嶄新的納米結(jié)構(gòu)或納米特性，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)新型納米顆粒高效低毒的治療或診斷藥物。納米藥物載體即指溶解或分散有分子藥物的各種納米顆粒，如納米球、納米囊、納米脂質(zhì)體等［8］。

2.1 納米藥物 納米藥物尺寸小、穩(wěn)定性好，具有藥效持久、易透過生物屏障、易吸收等特點(diǎn)。納米粒子可由不同化學(xué)性質(zhì)的材料組成，最常見的是金屬、金屬氧化物、硅酸鹽、聚合物、碳、脂類等［9］。近20年來納米藥物的應(yīng)用研究日益增加并趨于成熟，無機(jī)納米顆粒作為新型的抗癌藥物為腫瘤治療提供了新的思路。通過MTT等化驗(yàn)證實(shí)生物納米銀粒子的體外細(xì)胞毒效應(yīng)可殺滅人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)，納米銀粒子主要是以損傷細(xì)胞膜完整性的方式誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，在用納米銀粒子處理過的細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡［10］。納米藥物還可以應(yīng)用于光動力學(xué)療法中，由支鏈淀粉/葉酸-脫鎂葉綠酸鹽-a(Pheo-a)共軛物合成的自滅性納米凝膠多糖是自滅的光活性劑，它的光敏活性可以被pbs等有機(jī)物抑制，但當(dāng)它通過葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用內(nèi)化于海拉癌細(xì)胞，被各種內(nèi)溶菌酶瓦解后光敏活性得到恢復(fù)，進(jìn)而它的光毒性可以殺死癌細(xì)胞［11］。

2.2 納米藥物載體 近年來，有效、安全、準(zhǔn)確的藥物輸送一直是醫(yī)學(xué)上的一個(gè)挑戰(zhàn)，定向輸送藥物可以提高療效，減少毒副作用。納米藥物輸送系統(tǒng)(DDS)歷來受到人們的高度重視，因?yàn)槔碚撋霞{米載體可以作為“魔術(shù)彈”選擇性的靶向作用于病變的細(xì)胞和器官，同時(shí)保留正常組織［12］。目前，用作藥物載體的材料有金屬納米顆粒、生物降解性高分子納米顆粒及生物活性納米顆粒等。(1)納米藥物載體在抗腫瘤治療中的應(yīng)用:納米藥物載體已初步用于腫瘤、糖尿病和血管病等疾病的實(shí)驗(yàn)和臨床治療。在抗腫瘤治療中，如何準(zhǔn)確的將抗腫瘤藥物輸送到腫瘤組織，減少對正常組織的損害，是一個(gè)難題，而納米藥物載體能準(zhǔn)確的輸送藥物至病變部位，提高療效，減少損害。熊果酸(UA)通過抑制胃癌中環(huán)氧化酶-2的表達(dá)能有效的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而其輸水性增加了臨床應(yīng)用的難度，使用納米沉淀法，用聚乙烯和聚乙內(nèi)酯的共聚物作為納米載體包封UA后，UA能準(zhǔn)確的輸送到胃SGC7901細(xì)胞，體外細(xì)胞毒性和凋亡測試表明，相同時(shí)間等劑量的UA顯著引起更多細(xì)胞死亡［13］。動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明姜黃素有預(yù)防致癌物誘導(dǎo)腫瘤形成和抑制種植的人類腫瘤生長的作用。姜黃素的生物利用度低，但有研究表明用納米粒包裹的姜黃素生物利用度大大提高［14］。在小鼠MCF-7乳腺癌模型中，分別給予固體脂質(zhì)納米粒(SLN)包裹的米托蒽醌(MTO)、紫杉醇(PCT)、甲氨蝶呤(MTX)和游離的MTO、PCT、MTX，發(fā)現(xiàn)前者的腫瘤體積明顯的比后者小(P＜0.05)，表明治療乳腺癌，SLN攜帶的抗癌藥物可能比游離的抗癌藥物效果好［15］。(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)納米藥物載體:血腦屏障對維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定性有重要作用，但普通藥物很難透過血腦屏障。納米粒子作為藥物載體，可促進(jìn)藥物透過血腦屏障，更好的發(fā)揮作用。例如，促紅細(xì)胞生成素(EPO)已被證實(shí)對卒中有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，在新生大鼠缺血性模型中分別給予EPO和重組EPO納米粒子(PLGA-EPO-NP)，與EPO組相比，PLGA-EPO-NP能準(zhǔn)確的定位到受損的神經(jīng)部位，明顯減少損傷后72h梗死面積［16］。體內(nèi)試驗(yàn)證明，在脊髓損傷和腦損傷的治療中，Sio2納米粒包裹的聚乙二醇(PEG)比游離的PEG在腦內(nèi)的藥物濃度高，能明顯減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，且能靶向定位于受傷組織，而不出現(xiàn)在正常組織，提示多功能納米粒子可能為脊髓損傷、創(chuàng)傷性腦損傷、神經(jīng)退行性疾病提供一種新的治療方法［17］。

2.3 納米中藥 納米中藥是納米技術(shù)和傳統(tǒng)中醫(yī)的結(jié)合，納米技術(shù)在中藥研究上的應(yīng)用是中藥走向現(xiàn)代化的一個(gè)重要方向。根據(jù)載體的不同，納米中藥分為4種:納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米微膠囊和聚合物膠束。納米中藥具有緩釋、靶向、毒性低的特點(diǎn)，可以增加疏水性藥物的溶解度、延長藥物作用時(shí)間、促進(jìn)藥物透過血腦屏障以及提高藥物的生物利用度等，從而提高藥理作用，減少不良反應(yīng)［18］，同時(shí)可節(jié)約中藥資源。例如具有抗腫瘤作用的姜黃素，用納米粒子包封后生物利用度大大提高［14］。

2.4 基因治療 近年來，納米粒子作為基因治療中DNA、RNA的載體以及通過口服途徑輸送蛋白質(zhì)、多肽和基因，在控制靶向特殊器官和組織的藥物釋放上引起了很大的關(guān)注，包裹DNA、RNA等基因治療分子的納米粒子，通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞后釋放基因分子，發(fā)揮療效。2010年1月歐盟NINIVE工程已成功生產(chǎn)了用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(包括卒中)基因治療的碳納米管［19］，實(shí)現(xiàn)了安全有效的靶向基因治療，可能會更好的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

3 納米生物材料

納米生物材料已應(yīng)用于合成器官移植材料(如納米人工骨)、納米銀抗菌敷料和納米繃帶等［20］。近年來，納米生物材料的應(yīng)用研究已發(fā)展到各個(gè)領(lǐng)域。納米材料已應(yīng)用于針灸治療，納米線和納米針可用于穴位埋線療法和更年期綜合征的針灸治療［21］。生物納米流體的熱性能已成為納米醫(yī)學(xué)上的研究熱點(diǎn)，例如懸浮有Al2O3納米顆粒的血液能增加熱傳導(dǎo)系數(shù)，在熱轉(zhuǎn)換的應(yīng)用上可產(chǎn)生能源和減少消耗，納米流體有望進(jìn)一步應(yīng)用于納米藥物靶向治療。納米材料還應(yīng)用于手術(shù)中，納米冷凍手術(shù)是在冷凍手術(shù)中引入納米粒子，向靶組織輸入功能納米粒子，納米粒子可作為佐藥、藥物載體及調(diào)整冷凍模式，可以提高傳統(tǒng)冷凍手術(shù)的冷凍效率，避免凍傷正常組。

4 問題與展望

納米粒子有分子小、對人體無免疫源性、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用潛能巨大。世界各國對納米技術(shù)的研究越來越深入，但是納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用與研究多處于初級階段和實(shí)驗(yàn)階段，要應(yīng)用于臨床疾病的診斷和治療還有許多問題需要解決，諸如納米材料制備難度大、研究經(jīng)費(fèi)不足及臨床應(yīng)用中的倫理學(xué)問題等。作為前沿學(xué)科，納米醫(yī)學(xué)同時(shí)充滿了機(jī)遇和挑戰(zhàn)。但隨著納米醫(yī)學(xué)研究的深入及生物安全性問題的解決，相信納米技術(shù)將會大大促進(jìn)臨床診斷和治療技術(shù)的發(fā)展，為人類治療諸如癌癥之類的頑疾帶來新的希望。

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