非酮癥高血糖與癲癇發(fā)作

尹洪濤， 解文菁綜述， 孟紅梅審校

癲癇是一種突然的、陣發(fā)性神經(jīng)元異常放電所致的短暫的大腦功能失調(diào)為特征的疾病或綜合征。目前臨床中發(fā)現(xiàn)許多癲癇發(fā)作是血糖異常唯一或者突出表現(xiàn)，而糖尿病非酮癥非高滲狀態(tài)，也就是單純高血糖引起的癲癇發(fā)作，稱之為非酮癥高血糖(nonketotic hyperglycinemia，NKH)性癲癇。在1965年，Maccario等［1］首先報(bào)道了此類病例，關(guān)于糖尿病性癲癇發(fā)病率的報(bào)道不一，約25%的NKH患者會(huì)出現(xiàn)不同類型的癲癇發(fā)作，多見于50歲以上患者，男女發(fā)病率無(wú)差異，本文將對(duì)非酮癥高血糖性癲癇的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查以及治療方面的進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

糖代謝對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)非常重要，其能量代謝幾乎完全需要由葡萄糖的分解來(lái)完成，血糖過(guò)高或過(guò)低均會(huì)造成腦部神經(jīng)細(xì)胞機(jī)能的改變。血糖異常升高引起癲癇發(fā)作的機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與高血糖、高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血等有關(guān)，分析如下:(1)血糖升高導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外滲透壓梯度異常，進(jìn)而神經(jīng)細(xì)胞脫水，細(xì)胞膜Na+-K+-ATP泵功能受損，出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鉀丟失、鈉蓄積，膜穩(wěn)定性受到破壞，使細(xì)胞發(fā)生去極化，從而引起神經(jīng)細(xì)胞的異常放電。(2)血糖升高后體內(nèi)三羧酸循環(huán)受到抑制，使得GABA代謝增加，而GABA與突觸敏感性的快速變化有關(guān)，它作用于神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)合位點(diǎn)，可以增加氯離子的通透性，使細(xì)胞膜電位處于相對(duì)穩(wěn)定的靜息電位水平，從而減弱突觸興奮性反應(yīng)，GABA減少也就降低了癲癇發(fā)作閾值。與此相反，癲癇發(fā)作很少發(fā)生于酮癥酸中毒患者，筆者認(rèn)為可能是因?yàn)橥Y患者細(xì)胞內(nèi)酸中毒提高了GABA合成酶的活性，從而增加了GABA含量［2］。(3)血糖異常升高時(shí)血漿纖維蛋白原顯著增加，血小板容易聚集，血液處于高凝狀態(tài)，并且可以造成微循環(huán)障礙和小動(dòng)脈透明樣變，微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，從而導(dǎo)致局部腦血流下降，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，最終引起缺血缺氧性損害，導(dǎo)致皮質(zhì)細(xì)胞的功能變化，成為“癲癇細(xì)胞”，此種細(xì)胞對(duì)代謝紊亂敏感，易導(dǎo)致異常放電。(4)研究者還發(fā)現(xiàn)在Ⅰ型糖尿病和癲癇患者中都有谷氨酸脫羧酶自身抗體存在，發(fā)現(xiàn)這類患者的自身抗體都呈陽(yáng)性，且大多數(shù)抗體效價(jià)與Ⅰ型糖尿病相似，表明兩者間可能有某種內(nèi)在聯(lián)系，支持免疫功能異常參與了NKH性癲癇的發(fā)生。(5)有研究認(rèn)為NKH性癲癇發(fā)作與長(zhǎng)期高血糖引起血腦屏障破壞有關(guān)，同時(shí)筆者認(rèn)為大多數(shù)糖尿病患者血糖升高時(shí)并無(wú)癲癇發(fā)作，故血糖升高可能是癲癇發(fā)作的一種誘發(fā)因素，但還可能與個(gè)體素質(zhì)、遺傳因素等有關(guān)。

2 臨床表現(xiàn)

總結(jié)國(guó)內(nèi)NKH性癲癇病例的發(fā)作特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為部分性發(fā)作，并且以單純運(yùn)動(dòng)性發(fā)作為主，如局限性的面肌和口角抽動(dòng)、偏側(cè)肢體抽動(dòng)，多數(shù)患者有其特殊的表現(xiàn):偏側(cè)上肢或下肢強(qiáng)直，其姿勢(shì)類似防御，謂之“防御性抽搐”或者“高糖抽搐”，其機(jī)制可能與高血糖造成局限性大腦皮層受損有關(guān)。此種發(fā)作24h內(nèi)可發(fā)作數(shù)十次甚至數(shù)百次，發(fā)作持續(xù)時(shí)間短，多在2～3min內(nèi)緩解，發(fā)作后可伴有Todd麻痹。國(guó)外也有少數(shù)高血糖導(dǎo)致單純感覺性發(fā)作的病例報(bào)道，多為眩暈發(fā)作以及視覺發(fā)作，但機(jī)制不明［3］。同時(shí)患者也可以出現(xiàn)全面性發(fā)作，如強(qiáng)直性、陣攣性、強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作等，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多以強(qiáng)直性發(fā)作為主，并且由此導(dǎo)致呼吸心跳停止的病例越來(lái)越多，提示我們盡早對(duì)癲癇發(fā)作原因不明的患者進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。

3 輔助檢查

3.1 血糖 據(jù)報(bào)道統(tǒng)計(jì)NKH性癲癇患者的平均血糖波動(dòng)在8～30mmol/L左右，當(dāng)血糖急劇升高達(dá)21.9～43.2 mmol/L時(shí)，抗癲癇藥物治療一般無(wú)效，當(dāng)血糖穩(wěn)步降至11.1～15.6mmol/L時(shí)，發(fā)作次數(shù)可大幅度減少，但是仍有部分患者在血糖已經(jīng)降至正常水平時(shí)仍不能立即終止發(fā)作，這時(shí)在系統(tǒng)調(diào)控血糖基礎(chǔ)上加用抗癲癇藥物就至關(guān)重要。國(guó)外研究者提出，短時(shí)間內(nèi)血糖的劇烈波動(dòng)要比單純高血糖對(duì)腦組織的損害更大，因?yàn)檠杆偕叩难菨舛葧?huì)突然加重神經(jīng)系統(tǒng)糖代謝轉(zhuǎn)換機(jī)能的負(fù)荷，細(xì)胞內(nèi)外滲透壓梯度發(fā)生劇烈改變而神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控沒(méi)有足夠的時(shí)間進(jìn)行功能性代償，最終出現(xiàn)異常放電［4］，這也許可以解釋患者血糖升高的程度與癲癇發(fā)作次數(shù)不成正比的現(xiàn)象，但是血糖濃度在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)發(fā)生波動(dòng)，波動(dòng)在多大的范圍易引起NKH性癲癇發(fā)作仍需進(jìn)一步探討。

3.2 電解質(zhì) NKH性癲癇發(fā)作時(shí)血鈉和血漿滲透壓正?；蜉p度增高，尿酮體多為陰性，國(guó)內(nèi)學(xué)者統(tǒng)計(jì)68例NKH性癲癇患者后，發(fā)現(xiàn)70.6%的患者糖化血紅蛋白含量增加，提示此類癲癇發(fā)作與糖化血紅蛋白有一定的關(guān)系，具體機(jī)制有待研究［5］。

3.3 腦電圖 癲癇發(fā)作間歇期腦電圖通常正常，也可出現(xiàn)局灶性或彌散性慢波，發(fā)作期可出現(xiàn)棘波、尖波等各種癲癇波形，且多為單側(cè)性［6］，機(jī)制目前尚不明確。

3.4 影像學(xué) NKH所致腦損害主要發(fā)生于殼核、尾狀核頭部及蒼白球，也可延伸至中腦，可單側(cè)或雙側(cè)受累［7］。CT一般表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)高密度，CT值30-50HU。MRI多呈長(zhǎng)T1信號(hào)、T2WI及FLAIR序列病灶多呈長(zhǎng)或等信號(hào)，發(fā)病初期因細(xì)胞毒性水腫DWI呈高信號(hào)，隨后可變成低信號(hào)［8］，如果MRI增強(qiáng)掃描顯示病灶處存在明顯強(qiáng)化，提示血腦屏障破壞，這種影像學(xué)表現(xiàn)形成的機(jī)制目前尚不明確。

4 治療

NKH性癲癇在發(fā)作前多無(wú)糖尿病病史及糖尿病癥狀，常以癲癇為首發(fā)癥狀首診于神經(jīng)科，因此對(duì)以癲癇為主訴而就診的患者，應(yīng)積極驗(yàn)血糖，避免誤診、漏診而延誤治療。對(duì)于NKH性癲癇發(fā)作最重要的治療措施是積極降低血糖，可采用皮下注射胰島素或口服降糖藥，并注意糾正電解質(zhì)紊亂。由于癲癇持續(xù)狀態(tài)本身造成的中度高血糖多為應(yīng)激導(dǎo)致，而且隨著糖原耗竭、高胰島素血癥反彈及其他內(nèi)分泌原因可以出現(xiàn)低血糖，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平。

國(guó)內(nèi)不少學(xué)者認(rèn)為NKH性癲癇不需要應(yīng)用抗癲癇藥物，主要是考慮此類病例在血糖控制穩(wěn)定后可以不再發(fā)作，而且癲癇藥物副作用較大。但筆者認(rèn)為，對(duì)于NKH性癲癇患者在調(diào)控血糖的基礎(chǔ)上再短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用抗癲癇藥物可能效果更好，因?yàn)榭拱d癇藥物本身也可以起到穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制細(xì)胞異常放電等作用，從而減少癲癇發(fā)作的次數(shù)。目前對(duì)于NKH性癲癇導(dǎo)致的部分性發(fā)作臨床應(yīng)用較多是奧卡西平，而苯妥英鈉、加巴噴丁導(dǎo)致胰島素抵抗及血糖波動(dòng)的報(bào)道越來(lái)越多［9］，因此對(duì)于NKH性癲癇發(fā)作應(yīng)盡量避免應(yīng)用此類藥物。

近幾年新型抗癲癇藥物不斷問(wèn)世，臨床工作者有了更多的選擇。據(jù)報(bào)道，托吡酯不僅對(duì)于成人部分性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作、全身性強(qiáng)直一陣攣發(fā)作有較理想的療效［10］，同時(shí)國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)托吡酯也是為數(shù)不多的對(duì)人體內(nèi)分泌系統(tǒng)影響較小的藥物［10，12］，而國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)托吡酯可增加大鼠的胰島素敏感性［11］，筆者認(rèn)為它是治療NKH性癲癇導(dǎo)致的部分性發(fā)作的理想藥物，但實(shí)際效果仍待臨床工作中進(jìn)一步觀察。

對(duì)于NKH性癲癇持續(xù)狀態(tài)不推薦應(yīng)用地西泮及苯巴比妥，因?yàn)榈匚縻梢栽黾覩ABA介導(dǎo)的氯離子通道開放頻率，而苯巴比妥可延長(zhǎng)GABA介導(dǎo)的氯離子通道開放時(shí)間，而GABA含量減少將降低地西泮和苯巴比妥的抗癲癇作用甚至加重病情［13］。建議應(yīng)用丙戊酸鈉終止癲癇持續(xù)狀態(tài)，首先丙戊酸鈉可以增加腦內(nèi)GABA含量從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的異常放電，并且對(duì)于NKH性癲癇治療有獨(dú)特優(yōu)勢(shì):可以升高血漿神經(jīng)肽Y水平，而神經(jīng)肽Y能夠增加血中胰島素水平，有利于降低血糖水平［14］。

5 總結(jié)

NKH性癲癇不同于其他原因引起的癲癇，可以通過(guò)糾正高血糖和補(bǔ)液治療使病情迅速得到改善，因此，早期識(shí)別這一臨床綜合征，尤其是與引起癲癇發(fā)作的其他原因相鑒別對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。在今后的研究中，我們將關(guān)注NKH性癲癇發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制，對(duì)引起此類癲癇發(fā)作的血糖波動(dòng)范圍進(jìn)行定量，并探討與糖化血紅蛋白升高的關(guān)系，以期對(duì)NKH性癲癇的治療提供指導(dǎo)。

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