心內(nèi)科臨床藥師常見(jiàn)醫(yī)師咨詢(xún)問(wèn)題解析

周靜 黃鑫濤

以合理用藥為核心內(nèi)容的臨床藥學(xué)服務(wù)是醫(yī)院藥學(xué)發(fā)展和實(shí)踐的重要組成部分，筆者于2012年在浙江大學(xué)附屬第二醫(yī)院完成了為期一年的心血管內(nèi)科專(zhuān)業(yè)臨床藥師培訓(xùn)，學(xué)習(xí)結(jié)束后，跟隨本院心血管二科臨床醫(yī)生，通過(guò)藥學(xué)查房、病例討論、案例分析等，進(jìn)一步掌握專(zhuān)科藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、適應(yīng)證、禁忌證及相互作用等，充分發(fā)揮藥學(xué)特長(zhǎng)，協(xié)助臨床醫(yī)生制定和調(diào)整藥物治療方案。在參與臨床治療的實(shí)踐過(guò)程中，也接受醫(yī)師的用藥咨詢(xún)，現(xiàn)就常見(jiàn)問(wèn)題解析如下。

1 心力衰竭患者如何選擇口服降糖藥及血糖控制目標(biāo)值

臨床中常用的口服降糖藥為四大類(lèi)，促胰島素分泌劑(包括磺脲類(lèi)和非磺脲類(lèi))，雙胍類(lèi)，α－糖苷酶抑制劑和胰島素增敏劑。其中磺脲類(lèi)藥物和糖苷酶抑制劑用于心力衰竭患者的降糖治療作用明確。但二甲雙胍在心衰患者的降糖治療中能否選用，部分醫(yī)生比較迷茫，現(xiàn)分析如下。

二甲雙胍用于降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，為常用的一種口服降糖藥。該藥的作用機(jī)理尚未完全闡明，依據(jù)說(shuō)明書(shū)，需要藥物治療的充血性心衰為其禁忌證之一。但隨著醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展，F(xiàn)DA去除了心衰是二甲雙胍使用禁忌證的規(guī)定，且不斷有新的研究報(bào)道［1］，如發(fā)表在《心力衰竭雜志》的一項(xiàng)新研究稱(chēng)，二甲雙胍可以安全的用于治療伴有晚期心衰的糖尿病患者；《糖尿病護(hù)理雜志》的一項(xiàng)研究表明［2］，二甲雙胍和磺胺類(lèi)藥物相比，可降低心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率。藥品說(shuō)明書(shū)確實(shí)具有一定的滯后性，但其不僅具有技術(shù)的嚴(yán)謹(jǐn)性，而且還具有法律效力，應(yīng)權(quán)衡治療的利益和風(fēng)險(xiǎn)，若有可替代的其他藥物，仍不建議應(yīng)用。

對(duì)于胰島素增敏劑，又稱(chēng)噻唑烷二酮類(lèi)，代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，可增加外周水腫，NYHAⅠ-Ⅱ級(jí)患者應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用，而NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)心衰患者不建議使用這類(lèi)降糖藥物［3］?！吨袊?guó)2 型糖尿病治療指南(2010 版)》［4］指出有心力衰竭(NYHAⅡ級(jí)以上)的患者應(yīng)禁用。所以該類(lèi)降糖藥在心內(nèi)科使用受限。

新型降糖藥，DPP-4抑制劑(西格列汀)，在2型糖尿病患者中可通過(guò)增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。2009年9月29日獲得SFDA批準(zhǔn)，使用經(jīng)驗(yàn)有限，所以在患者的治療中臨床藥師也較少推薦應(yīng)用該藥。

在藥物的聯(lián)合應(yīng)用中，促胰島素分泌劑中磺脲類(lèi)和非磺脲類(lèi)不宜聯(lián)合應(yīng)用，因二者作用機(jī)制相似，聯(lián)合應(yīng)用可增加殘存胰島衰竭的危險(xiǎn)。如患者腎功能異常，可換用非磺脲類(lèi)促胰島素分泌劑-格列奈類(lèi)，代表藥物為瑞格列奈和那格列奈。歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)2001年認(rèn)定瑞格列奈是當(dāng)時(shí)唯一可以在腎功能不全的2型糖尿病患者中安全使用的口服降糖藥物，但嚴(yán)重腎功能不全時(shí)仍應(yīng)禁用，那格列奈對(duì)于腎功能不全患者及輕、中度肝臟損傷患者無(wú)需調(diào)整劑量［5］。

對(duì)于血糖的控制目標(biāo)值，《中國(guó)2型糖尿病治療指南(2010版)》［4］僅提出兒童、老年人、有頻發(fā)低血糖傾向、預(yù)期壽命較短以及合并心血管疾病和嚴(yán)重的急、慢性疾病等患者的血糖控制目標(biāo)宜適當(dāng)放寬，并未明確提出控制的目標(biāo)值。依據(jù)《穩(wěn)定性冠心病患者血糖管理的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2009版)》［6］，對(duì)于高齡、糖尿病病史較長(zhǎng)、心血管整體危險(xiǎn)水平較高、具有嚴(yán)重低血糖事件史、預(yù)期壽命較短以及并存多種疾病的患者，建議血糖目標(biāo)值為空腹血糖＜7.8 mmol/L，負(fù)荷后2 h血糖＜11.1 mmo1/L。

2 他汀類(lèi)調(diào)脂藥在臨床藥物治療中需關(guān)注的相互作用

他汀類(lèi)藥物在心內(nèi)科應(yīng)用廣泛，本院臨床常用的他汀類(lèi)藥物主要為辛伐他汀和阿托伐他汀，這兩種藥物與心內(nèi)科常規(guī)藥物治療中必須關(guān)注到的相互作用解析如下。

辛伐他汀的相互作用報(bào)道較多，而且辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀發(fā)生率偏高。PRIMO研究(2006年)結(jié)果顯示的觀(guān)察性研究，共入選了7924例未經(jīng)選擇的大劑量他汀治療患者(阿托伐他汀40～80 mg/d，氟伐他汀80 mg/d，普伐他汀40 mg/d或辛伐他汀40～80 mg/d)。他汀肌肉癥狀(MRSE)發(fā)生率為10.5%，大約40%出現(xiàn)于他汀治療1個(gè)月時(shí)。以普伐他汀作為對(duì)照組，辛伐他汀MRSE比值比最高為18.2%；阿托伐他汀次之，而氟伐他汀最低為 5.1%［7］。Kobayashi等用原型的胚胎橫紋肌肉瘤細(xì)胞系，比較了多種他汀類(lèi)藥物的毒性，具水溶性的瑞舒伐他汀和普伐他汀的細(xì)胞毒性是非常弱的。多種他汀類(lèi)藥物的毒性大小順序?yàn)椋何髁⒎ニ。拘练ニ∷幔痉ニ。景⑼蟹ニ。韭宸ニ∷幔酒シニ。救鹗娣ニ『推辗ニ。?］。由此可見(jiàn)，辛伐他汀肌肉毒性相比其他他汀發(fā)生率偏高，所以依據(jù)臨床研究，辛伐他汀與維拉帕米聯(lián)合用藥，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過(guò)20 mg；與地爾硫卓聯(lián)合使用，辛伐他汀的劑量不應(yīng)超過(guò)40 mg。

依據(jù)《2010年藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)(第34期)》示，醫(yī)務(wù)人員在處方辛伐他汀或含有辛伐他汀的藥物時(shí)，應(yīng)清楚正在接受胺碘酮治療的患者使用辛伐他汀的日劑量不能超過(guò)20 mg，當(dāng)日劑量超過(guò)20 mg時(shí)會(huì)增加橫紋肌溶解癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此與胺碘酮抑制細(xì)胞色素P450 3A4酶有關(guān)，正是該酶促進(jìn)辛伐他汀的代謝。當(dāng)存在此相互作用風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，處方醫(yī)師應(yīng)考慮使用其他他汀類(lèi)藥物替代辛伐他汀。

依據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全通信(2011－06－08)：新的劑量限制辛伐他汀減少肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)，一文中提示辛伐他汀與氨氯地平或雷諾嗪聯(lián)用時(shí)，劑量不得超過(guò)20 mg。

阿托伐他汀和氯吡格雷的相互作用也值得探討，因?yàn)槁冗粮窭椎募せ詈桶⑼蟹ニ〉拇x均與CYP450 3A4相關(guān)。在人體內(nèi)，由于肝臟有豐富的CYP4503A4表達(dá)，臨床劑量的阿托伐他汀和氯吡格雷的血藥濃度遠(yuǎn)沒(méi)有達(dá)到CYP450 3A4的飽和濃度，而且他們均不是CYP450的特異性強(qiáng)激動(dòng)劑或抑制劑。另外，氯吡格雷可由多種CYP450同功酶系統(tǒng)所激活，而不僅局限于CYP4503A4。某些研究對(duì)氯吡格雷和阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用的臨床效益提出了質(zhì)疑，但屬于小樣本研究；同時(shí)，患者入選條件不夠嚴(yán)格，在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前沒(méi)有對(duì)其他可能影響CYP450途徑的藥物進(jìn)行控制；此外，該研究?jī)H采用一種間接方法評(píng)估血小板功能、不能全面了解血小板的功能［9］。

在他汀類(lèi)藥物治療過(guò)程中，不得不關(guān)注肝毒性。雖然FDA于2012年發(fā)布服用他汀類(lèi)藥物期間，不用常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能，但依據(jù)我國(guó)國(guó)情，目前在臨床治療過(guò)程中，依然要求患者常規(guī)監(jiān)測(cè)。

3 胺碘酮的溶媒選擇

依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，推薦胺碘酮的溶媒為5%葡萄糖溶液，如患者伴發(fā)有糖尿病，不適合葡萄糖溶液為溶媒時(shí)，可否換用其他溶液作為溶媒?

依據(jù)《胺碘酮抗心律失常治療應(yīng)用指南(2008版)》及藥品說(shuō)明書(shū)，均要求胺碘酮應(yīng)該與5%GS配伍，這是因?yàn)榘返馔獮楸江h(huán)上二碘取代。一般來(lái)說(shuō)碘取代物不穩(wěn)定，容易發(fā)生自發(fā)脫碘降解變質(zhì)。偏酸的環(huán)境可抑制胺碘酮的降解；再者，由于NaCI溶液中的氯離子將隨著苯環(huán)上碘離子的離去而取代到苯環(huán)上去，生成苯環(huán)上氯取代產(chǎn)物而產(chǎn)生沉淀。故臨床使用胺碘酮注射液時(shí)應(yīng)使用5%葡萄糖配制，給藥時(shí)靜脈炎的發(fā)生率＜3%，藥物濃度應(yīng)保持在2 mg/ml以下，濃度太高時(shí)需經(jīng)中心靜脈給藥，減少靜脈炎的發(fā)生［10］。

《中華人民共和國(guó)藥典》示鹽酸胺碘酮注射液在0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉溶液中PH改變明顯，其含量有較大的改變，建議與5%葡萄糖注射液配伍使用。

有文獻(xiàn)報(bào)道，將150 mg胺碘酮注射液分別溶于250 ml的5%GS、10%果糖注射液和0.9%NS注射液，利用HPLC法測(cè)定24 h內(nèi)室溫時(shí)的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，胺碘酮注射液在24 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴注時(shí)可配伍上述3種溶媒［11］。另有報(bào)道，將150 mg胺碘酮注射液分別溶于20 ml的5%GS、10%GS、GNS和0.9%NS注射液，利用紫外分光光度法測(cè)定8 h內(nèi)室溫時(shí)的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，胺碘酮注射液半小時(shí)內(nèi)，在0.9%NS中濃度下降3%，在8 h內(nèi)高濃度僅在5%GS中較為穩(wěn)定［12］。所以臨床應(yīng)用時(shí)，最好以5%葡萄糖為溶媒。

由此可見(jiàn)，只有臨床藥學(xué)工作與臨床有機(jī)地融為一體，及時(shí)解答臨床藥物治療中遇到的難點(diǎn)、疑點(diǎn)，才能被醫(yī)生真正接納，才能與醫(yī)療團(tuán)隊(duì)一起共同參與到臨床用藥方案的制定。所以，臨床藥師必須打下扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和積累一定的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，才能進(jìn)一步推動(dòng)臨床藥師工作在我國(guó)的開(kāi)展，提高我國(guó)合理用藥水平。

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