PDT的副作用及其防治

侯 樂 謝立科 唐由之 肖文崢 張明明 郝曉風(fēng) 謝萬坤

光動力學(xué)療法（photodynamic therapy，PDT）是一種選擇性損傷療法，最早用于惡性腫瘤的診斷和治療，上世紀末被應(yīng)用于臨床封閉脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV），并逐漸引入到許多眼底病的治療當(dāng)中。本文對目前PDT應(yīng)用中所發(fā)現(xiàn)的問題及針對相應(yīng)問題所作出的改進進行簡單介紹。

1 PDT的主要應(yīng)用范圍及不足之處

PDT由于其組織選擇性好、對微血管組織的損傷作用強和全身副反應(yīng)少等特點，曾被認為是治療多種CNV相關(guān)眼底病的首選療法，并主要應(yīng)用于年齡相關(guān)性黃斑變性（age related macular degeneration，ARMD）、息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（polypoidal choroidal vasculopathy，PCV）、病理性近視（pathologic myopia，PM）和中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（central serous chorioretinopathy，CSC）的治療中。但是經(jīng)過幾年的隨訪觀察及臨床研究，發(fā)現(xiàn)PDT也有不可忽視的副作用。

1.1 視力不改善甚至降低

研究發(fā)現(xiàn)，PDT雖然能有效地減慢濕性ARMD病程，但其幾乎不能提高視力〔1〕。Kürzinger GR等人在PDT對有隱匿性新生血管的ARMD療效研究中發(fā)現(xiàn)，PDT能穩(wěn)定卻不能提高濕性ARMD患者的矯正視力〔2〕。Keane等人報道了1例ARMD患者在PDT治療后出現(xiàn)了急性的視力下降〔3〕。同時，有研究表明，應(yīng)用PDT治療病理性近視長期療效明顯低于貝伐單抗（bevacizumab），并且在PDT治療2年后，視力較治療早期明顯下降，與未治療前的基線視力無明顯差異〔4-5〕。

1.2 對脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜的副作用

1.2.1 嚴重的脈絡(luò)膜局部缺血和萎縮：CSC伴有漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離（pigment epithelium detachment,PED），或慢性CSC患者經(jīng)PDT治療后，雖然PED及漿液性視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮脫離復(fù)位，但其激光治療區(qū)域出現(xiàn)嚴重的脈絡(luò)膜局部缺血并導(dǎo)致視力下降〔6〕。對于需要多次PDT治療的CNV相關(guān)眼底病，反復(fù)的PDT治療會增加永久性脈絡(luò)膜萎縮的風(fēng)險〔7〕。

1.2.2 視網(wǎng)膜下/脈絡(luò)膜上出血：部分PCV患者在PDT治療不久后出現(xiàn)大量的視網(wǎng)膜下/脈絡(luò)膜上出血〔8〕。

1.2.3 黃斑裂孔：有病例報道，在PDT治療ARMD脈絡(luò)膜新生血管20 d后出現(xiàn)黃斑裂孔。在這之前先發(fā)現(xiàn)有玻璃體后脫離。作者認為，PDT后黃斑裂孔歸責(zé)于脈絡(luò)膜隆起導(dǎo)致的中心凹裂開，并由于激光引起的中心凹切線方向的牽拉或黃斑囊樣水腫而加重，最終導(dǎo)致了黃斑全層裂孔〔9〕。

1.2.4 視網(wǎng)膜毒性：雖然與其他激光相比較，PDT能更好地保護視網(wǎng)膜組織，但動物實驗表明PDT對視網(wǎng)膜仍有一定程度的損傷〔10-12〕。大多數(shù)CNV病人需要多次治療，因此，累積的損傷就十分讓人擔(dān)憂了。Turkuoglu等人認為，PDT和只注射維替泊芬（PDT第二代光敏劑）都會導(dǎo)致一氧化氮（NO）和丙二醛（malondialdehyde，MDA）在視網(wǎng)膜中水平的增加，而這可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜中毒。其中NO是由精氨酸經(jīng)一氧化氮合成酶氧化后產(chǎn)生的。少量的NO能調(diào)節(jié)生理功能，但過量會引起組織損害。已有實驗表明NO對光感受器有毒性作用〔13-15〕。而MDA作為穩(wěn)定的多不飽和脂肪酸氧化降解反應(yīng)產(chǎn)物，其被廣泛的接受為自由基形成的標準〔16〕。在臨床中，與光敏劑浸潤相關(guān)的氧自由基的突然增多能導(dǎo)致單眼CNV病人對側(cè)眼的組織損傷〔17-18〕。近期美國學(xué)者進行了有關(guān)維替泊芬效應(yīng)的體外細胞實驗。實驗中分別給予原代人鞏膜成纖維細胞（human scleral fibroblasts，hFibro）、原代人小梁網(wǎng)細胞（human trabecular meshwork cells，hTMC）、原代豬小梁網(wǎng)細胞和人視網(wǎng)膜色素上皮細胞系（ARPE-19 cells），采取單獨維替泊芬、單獨PDT激光和維替泊芬合并PDT激光干預(yù)治療，通過線粒體酶活性來測定上述細胞活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨PDT激光干預(yù)組4種細胞均無顯著死亡，單獨維替泊芬干預(yù)組4種細胞有輕微但無統(tǒng)計學(xué)意義的細胞活性降低，維替泊芬合并PDT激光干預(yù)組4種細胞有顯著的細胞活性降低〔19〕。

1.2.5 視網(wǎng)膜下纖維化（subretinal fibrosis，SRF）或視網(wǎng)膜色素上皮緣退縮：J M Ruiz-Moreno認為雖然較低最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）的PM 患者在經(jīng) PDT治療后較易發(fā)生SRF，但極少因此引起B(yǎng)CVA降低〔20〕。Pece A認為PM患者PDT后可能出現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮緣退縮，但發(fā)生率低〔21〕。

1.2.6 視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂：伴有PED的慢性非典型性CSC患者經(jīng)PDT治療后雖然視力提高，但其色素上皮層出現(xiàn)大的新月形視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂。同時，報道指出，對于已有色素上皮層脫離的PCV患者，即使將PDT光線流量降低50%也會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂〔22〕。

1.2.7 黃斑中心凹下滲出：Arman等人報道了3名眼內(nèi)腫瘤患者（最佳矯正視力分別為 20/20、20/60、20/20）在接受PDT療法后幾天內(nèi)均出現(xiàn)視力下降，OCT檢查發(fā)現(xiàn)黃斑中心凹下進行性滲出。3周到4個月后，視網(wǎng)膜滲出均完全吸收并且最佳矯正視力恢復(fù)到20/20，1名患者主訴有永久性的旁中心環(huán)形陰影遮擋，其余2名患者無特殊不適〔23〕。除了上述報道外，脈絡(luò)膜新生血管膜（CNVM）和PCV等其他患者也均有相關(guān)報道〔24-27〕。

1.3 對全身的副作用——增加死亡率、心肌梗塞的風(fēng)險

美國學(xué)者對146 942名ARMD患者進行了隊列回顧研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PDT治療患者死亡率的風(fēng)險比為0.85，99%的可信區(qū)間為[0.75，0.95]；其心肌梗塞的風(fēng)險比為0.73，99%的可信區(qū)間為[0.58，0.92]。 明顯高于使用抗-VEGF 療法患者〔28〕。

1.4 療效的個體和種族差異

對于PM患者，PDT的療效存在個體和種族差異。高加索人個體間的差異，可能是由凝血平衡基因多態(tài)性與不同的CNV對PDT應(yīng)答性之間存在遺傳相關(guān)性引起的〔29〕；而亞洲人種族間的差異，可能歸因于視網(wǎng)膜色素上皮層中較多的色素，能提供可能的保護作用〔30〕。

2 PDT相關(guān)聯(lián)合療法

雖然PDT存在上述不足，但其仍具自身的優(yōu)勢。并且，CNV是一個不完全清楚的、動態(tài)的、多因子的過程。顯而易見，對于多因子疾病單一療法不是最佳的選擇〔18〕?；谏鲜鲈?，有學(xué)者提出了聯(lián)合療法，并在ARMD中取得了較好的療效，同時由于兩者的互補，目前還沒有發(fā)現(xiàn)明顯副作用。

2.1 PDT聯(lián)合抗-VEGF療法

已有有力的基礎(chǔ)研究預(yù)示PDT與血管生成抑制劑能互補對方的缺點。PDT通過改善反應(yīng)程度，能減少玻璃體腔內(nèi)注射血管生成抑制劑的頻率；血管生成抑制劑能通過抑制VEGF的增量調(diào)節(jié)來增加PDT的效能〔31〕。目前主要的抗-VEGF的藥有以下兩種：蘭尼單抗（ranibizumab）和貝伐單抗（bevacizumab）。

2.1.1 PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射bevacizumab：聯(lián)合療法組12個月后的療效優(yōu)于單純PDT組，并且需要較少的治療次數(shù)〔32〕。

2.1.2 PDT聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射ranibizumab：同一天內(nèi)注射ranibizumab與行PDT治療，患者耐受性良好，84%的患者在24個月內(nèi)視力穩(wěn)定或有提高〔33〕。2型單純型黃斑毛細血管擴張癥患者在24 h內(nèi)同時行低流量PDT聯(lián)合ranibizumab治療后，最佳矯正視力有改善并在3個月的隨訪中保持穩(wěn)定〔34〕。

2.2 三聯(lián)療法——PDT、曲安奈德和抗-VEGF聯(lián)合療法

回顧性研究發(fā)現(xiàn)：在1年的隨訪期內(nèi)，三聯(lián)療法，即玻璃體腔內(nèi)注射bevacizumab+眼后Tenon囊下注射曲安奈德+低流量 V-PDT（verteporfin photodynamic therapy），對視力提高和視網(wǎng)膜厚度減少有效，并且不需要后續(xù)的治療〔35〕。同時，Becerra等人也認為，三聯(lián)療法——PDT+玻璃體內(nèi)注射曲安奈德+玻璃體內(nèi)注射抗-VEGF藥物能延長作用時間并能提高療效〔36〕。但還需要更多研究來明確三聯(lián)療法的療效。

3 靶向給藥載體

目前臨床上PDT主要的光敏劑藥物名為維速達爾，其主要成分為維替泊芬和其外包裹的中性脂質(zhì)體。最近有學(xué)者提出以陽離子脂質(zhì)體（cationic liposome，CL）作為靶向給藥載體包裹維替泊芬 （verteporfin encapsulated in cationic liposomes,CL-VTP）的設(shè)想并進行驗證。前期研究發(fā)現(xiàn)CL能與激活的內(nèi)皮細胞特異性結(jié)合，可以與諸如熒光素、吲哚菁綠等熒光基團結(jié)合，能在激光誘導(dǎo)CNV小鼠模型的活躍的血管源性損傷處蓄積。同時，CL作為藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤治療中的抗血管生成藥物上。基于以上研究基礎(chǔ)和假設(shè)，進一步研究發(fā)現(xiàn)CL-VTP具有與維速達爾相同的效應(yīng)，但其副作用更小。這可能與CL只蓄積在CNV處有關(guān)，而在以前相關(guān)試驗的兔模型維速達爾的實驗中，研究者在脈絡(luò)膜、PRE一直到光感受器外節(jié)都能檢測到維速達爾〔37〕。

目前，在臨床上PDT由于其價格昂貴、療效不明確、需多次治療等原因并不作為首選療法。聯(lián)合療法為PDT在臨床的應(yīng)用提供了新的思路和方向，關(guān)于其短期及長期療效等方面的進一步探討，將為聯(lián)合療法在臨床的推廣應(yīng)用尋求依據(jù)。

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