藥用輔料生產(chǎn)使用現(xiàn)狀及問題

謝正福 ，王 淼 ，孫慧姝

(1.廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣東廣州 510080; 2.廣東省食品藥品檢驗(yàn)所，廣東廣州 510180)

藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥用輔料在藥品中除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還發(fā)揮著組成藥物釋放系統(tǒng)，保護(hù)、支持和加強(qiáng)藥品的穩(wěn)定性，提高生物利用度及患者的順應(yīng)性等重要作用。近年來，輔料對藥品安全性的影響日漸受到藥品生產(chǎn)管理者的重視，整個藥用輔料行業(yè)也在不斷發(fā)展和壯大，但同時也因藥用輔料出現(xiàn)了如“齊二藥”和“鉻膠囊”等問題事件，引起了對其生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的擔(dān)憂[1－2]。筆者從廣東省藥用輔料生產(chǎn)的現(xiàn)狀入手，分析了其生產(chǎn)、使用中存在的問題，提出了規(guī)范該行業(yè)發(fā)展的建議。

1 廣東省藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)狀

1.1 專業(yè)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模及數(shù)量較少

廣東省作為醫(yī)藥大省，有藥品生產(chǎn)企業(yè)600多家，其中原料和制劑企業(yè)300多家，中藥飲片和醫(yī)用氧企業(yè)200多家。在36家輔料生產(chǎn)企業(yè)中，專業(yè)的輔料生產(chǎn)企業(yè)只有25家，另外11家為藥品生產(chǎn)企業(yè)擁有輔料生產(chǎn)資質(zhì)。輔料生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)約占全省藥品生產(chǎn)企業(yè)的6.9%，專業(yè)的輔料生產(chǎn)企業(yè)占4.8%。藥用輔料的生產(chǎn)企業(yè)規(guī)模較小，生產(chǎn)品種:1種的25家，2種的5家，3種的3家，4種及以上的3家。廣東省藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的規(guī)模和數(shù)量難以滿足市場的強(qiáng)大需求。

1.2 傳統(tǒng)輔料多，高科技新型輔料少

目前，我國制劑使用的藥用輔料大約有500多種，而廣東省生產(chǎn)的輔料品種不足40種，且產(chǎn)品多為較常用的傳統(tǒng)藥用輔料，如淀粉、糊精、羧甲淀粉鈉等傳統(tǒng)輔料，高科技、新型的藥用輔料如緩控釋制劑中的骨架材料等鮮見。

1.3 研究水平有待進(jìn)一步提高

從2011年和2012年廣東省申報(bào)的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥用輔料來看，研究水平仍不高，發(fā)補(bǔ)率為100%，最終通過率為53.8%。主要存在工藝研究不全面、質(zhì)量研究缺少對比研究、影響因素試驗(yàn)不符合現(xiàn)行版藥典要求等問題。因此，輔料生產(chǎn)企業(yè)的研究思路、研究基礎(chǔ)、水平仍需提高。

2 藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)存在的問題

2.1 比其他國家藥典收載率低

我國制劑使用的藥用輔料約有500多種，但具有藥用標(biāo)準(zhǔn)的僅占少數(shù)，尤其藥典收載較少。2010年版《中國藥典》中收載藥用輔料132種，僅占總數(shù)的1/4，其他大部分為國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。如常用輔料卡拉膠和焦糖等至今仍無藥用標(biāo)準(zhǔn)。與之形成強(qiáng)烈對比的是，美國大約有1 500種輔料，其中有50%收載于美國藥典;歐洲藥用輔料約有3 000種，在各種藥典中的收載率已達(dá)50%。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)分類不細(xì)

部分輔料品種將多個型號或多個來源的歸為一個標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度影響了制劑水平。如現(xiàn)行版中國藥典收載的淀粉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只有1個，其中包含了玉蜀黍來源和木薯來源的淀粉，標(biāo)準(zhǔn)比較籠統(tǒng);日本藥局方分別收載了玉米淀粉、小麥淀粉和馬鈴薯淀粉3個品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);美國藥典、歐洲藥典、英國藥典也都分別收載了小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和木薯淀粉4個淀粉品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。國外藥典的淀粉品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對來源更加明確;對樣品的鑒別試驗(yàn)更加具體，更有專屬性;對各品種的干燥失重及灰分限度的要求依據(jù)來源不同而設(shè)定不同的限度。類似情況的還有卡波姆和羥丙甲纖維素等多個品種，都為一系列的產(chǎn)品，但中國藥典的該類品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)都很籠統(tǒng)，沒有細(xì)分，而不同規(guī)格的樣品用途和功效完全不同，給標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行帶來了較大問題。

2.3 飲片炮制所用輔料標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重缺失

現(xiàn)行版藥典中需加輔料進(jìn)行炮制的中藥飲片有200多種，同一飲片根據(jù)其不同的臨床應(yīng)用有不同炮制方法，常用中藥飲片中以酒制的40種以上，醋制的40種以上，鹽制的約30種，蜜制的約30種?？梢娭兴幣谥戚o料中，酒、醋、鹽、蜜等是中藥炮制最常用的輔料，但全國各地炮制輔料一直缺乏明確、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)格。中藥炮制輔料也沒有科學(xué)可控的檢測手段，都是靠感官、經(jīng)驗(yàn)把握其質(zhì)量。輔料來源及市場混亂導(dǎo)致了中藥炮制輔料的使用混亂。

3 輔料使用環(huán)節(jié)存在的問題

3.1 對輔料性質(zhì)的研究不足致輔料使用不夠科學(xué)

藥用輔料不僅賦予藥物一定劑型，且與提高藥物的療效，降低毒副作用有很大關(guān)系。如對輔料的特性有較深入的了解，合理使用，則對制劑的有效性、安全性、穩(wěn)定性起到巨大作用。例如苯甲酸在藥劑中用作內(nèi)服和外用制劑的防腐劑，其有效濃度為0.1% ～0.2%，苯甲酸抑菌力的強(qiáng)弱在于未電離的酸分子的多少，所以其抑菌力與pH值關(guān)系很大，酸性時抑菌力較好，pH超過4.4時，效果顯著下降。如在中性或堿性環(huán)境下使用苯甲酸，將起不到抑菌劑的效果，從而影響藥品的有效期，最終影響藥品的安全性[3－4]。但目前部分呈中性或堿性的制劑，如在多種口服制劑中，特別是有些嬰幼兒口服制劑中仍在使用苯甲酸，其功效可想而知。

3.2 對處方合理性研究不足致輔料種類和用量使用不當(dāng)

以注射劑中輔料使用為例，相同品種使用的輔料千差萬別，有的使用了，有的未使用。使用輔料的產(chǎn)品，不同廠家所用輔料也各不相同。如中藥注射劑中常用的增溶性藥用輔料有吐溫－80、泊洛沙姆－188、丙二醇、聚乙二醇400、葡甲胺和羥丙基－β－環(huán)糊精等，這些輔料可分為膠束增溶劑、替溶劑、助溶劑和包合增溶劑等。以吐溫－80為例，在中藥注射劑中，難溶性成分可分為長鏈和短鏈結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致需用吐溫－80量全然不同，制劑的工藝條件同樣也會影響吐溫－80對主藥成分的增溶效果，如工藝中的pH及添加方式等[3－4]。目前，制藥企業(yè)對中藥注射劑中增溶藥用輔料的研究和選擇的研究還不深入，從而導(dǎo)致中藥注射劑的質(zhì)量普遍不盡人意，同時也反映了當(dāng)前藥用輔料使用不當(dāng)?shù)默F(xiàn)狀。

4 建議

4.1 不斷加強(qiáng)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，促進(jìn)科學(xué)管理

健全藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系，是規(guī)范行業(yè)管理的基礎(chǔ)。建立國家級藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)檢測中心，集中優(yōu)勢力量開展藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)研究。在標(biāo)準(zhǔn)相對健全的前提下，針對藥用輔料管理的特點(diǎn)，結(jié)合我國藥品生產(chǎn)實(shí)際，積極探索藥用輔料分類管理制度，即實(shí)施注冊管理模式、DMF登記備案管理模式及標(biāo)準(zhǔn)管理模式[5－6]。按照誰生產(chǎn)誰負(fù)責(zé)的原則，對于新輔料、進(jìn)口輔料、注射用輔料及其他安全風(fēng)險(xiǎn)比較高的輔料，實(shí)施注冊管理，對輔料生產(chǎn)企業(yè)、生產(chǎn)過程及輔料產(chǎn)品實(shí)行全面監(jiān)管;按照誰使用誰負(fù)責(zé)的原則，對于安全風(fēng)險(xiǎn)較低的普通輔料產(chǎn)品，如外用制劑使用的輔料、口服制劑使用的輔料等，可實(shí)施DMF登記備案管理模式，強(qiáng)化藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任意識和質(zhì)量意識;對于淀粉、乳糖等類似于食品、藥品共用且有不同級別的輔料產(chǎn)品，可實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)管理模式，這樣既不浪費(fèi)行政管理資源和成本，又可有效地提高監(jiān)管質(zhì)量。

4.2 建立完善的技術(shù)支撐體系，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展

確立相關(guān)指導(dǎo)原則，增強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理理念。在藥用輔料監(jiān)管過程中，針對藥用輔料研發(fā)、注冊、生產(chǎn)、使用等各個環(huán)節(jié)開展研究工作，制訂規(guī)范性文件或指導(dǎo)原則，在推動藥品監(jiān)管工作的同時規(guī)范輔料行業(yè)的發(fā)展。鼓勵開發(fā)新輔料，加強(qiáng)新輔料的研究開發(fā)和應(yīng)用，推動對療效確切的藥物制劑進(jìn)行二次開發(fā)，使其達(dá)到較高的質(zhì)量水平。建設(shè)應(yīng)用輔料信息交流平臺，提高應(yīng)用水平。

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