活血通絡中藥的抗炎機制探討

楊 揚，劉冬梅，田風勝，崔福江

免疫學研究表明動脈硬化（AS）是炎癥性疾?。?］。多種炎性細胞因子的過度釋放是動脈粥樣硬化形成的重要步驟［2］。大量研究證實［3］，炎癥在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展及引致的并發(fā)癥中起著重要作用。已有研究表明［4］，血清炎癥標志物的檢測，可以用于心腦血管疾病的病情監(jiān)測，對于預測不穩(wěn)定斑塊破裂具有較高的臨床價值?；钛ńj中藥已被廣泛應用于心腦血管等動脈硬化性疾病的防治，活血通絡中藥的“抗炎作用”涉及了炎癥反應的多個環(huán)節(jié)。

1 西醫(yī)對炎癥反應的認識

AS不單純是脂質沉積的過程，炎癥不僅指傳統(tǒng)意義上細菌性炎癥，還包括“炎癥因子”的作用。

1.1 病原微生物與AS 肺炎衣原體、巨細胞病毒、幽門螺旋桿菌等微生物與動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關系。研究表明［5］，肺炎衣原體感染后，由肺巨噬細胞吞噬后在其中生長繁殖，釋放原體（EB）、脂多糖（LPS）等結構，隨巨噬細胞進入血液。單核巨噬細胞通過相關受體吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-ldl），后向內皮下游走，逐漸形成泡沫樣細胞，誘導AS的發(fā)生。黃從新等［6］研究巨細胞病毒感染是AS發(fā)生的危險因素。許從峰等［7］研究表明巨細胞病毒感染參與了AS的形成與發(fā)生，原因可能與巨細胞病毒上調內皮細胞趨化因子表達有關。

1.2 炎癥因子與AS 參與動脈硬化的炎癥標志物主要有C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、趨化因子、黏附分子等，其臨床檢測對動脈粥樣硬化性疾病的診斷、治療及預后有重要價值。

1.2.1 C反應蛋白（CPR） 在肝臟合成，其水平與炎癥的出現(xiàn)及嚴重程度密切相關。CRP通過終末協(xié)調復合物（C5b-9）參與早期動脈粥樣硬化形成。動脈粥樣硬化斑塊內有大量被激活的補體和CRP，可使斑塊不穩(wěn)定和破裂，最終導致血栓形成。李華燦［8］研究發(fā)現(xiàn)，血清C反應蛋白水平越高動脈硬化程度越嚴重。hs-CRP與動脈粥樣硬化的程度密切相關，成為反映動脈粥樣硬化炎性活動的指標。

1.2.2 腫瘤壞死因子-α TNF-α可以激活白細胞和內皮細胞，使其趨化性增加，并誘導活性氧簇（ROS）及血小板活化因子產(chǎn)生，這在動脈粥樣硬化的炎性反應中起著重要作用［9］。TNF-α水平增高導致細胞壞死和血栓形成，并可以誘導平滑肌細胞的凋亡，導致膠原修復減少，增加斑塊不穩(wěn)定性。TNF-α是動脈粥樣硬化斑塊形成的重要因子。

1.2.3 趨化性細胞因子 Dwarakanath等［10］在動脈粥樣硬化血管組織細胞中檢測到了大量的單核細胞趨化因子1（MCP-1）。MCP-1可以促進單核細胞黏附并侵入到血管內膜下間隙，激活并分化成巨噬細胞。巨噬細胞可以產(chǎn)生活性氧或自由基。進一步使低密度脂蛋白（LDL）分子氧化，使其變?yōu)榕菽毎?，此過程在動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中起了關鍵作用。同時，MCP-1還可以誘導血管平滑肌細胞（VSMC）的增殖及移動。泡沫細胞的形成，管腔壓力增大，當斑塊突入管腔時可以發(fā)生破裂，從而啟動凝血反應并形成血栓。

1.2.4 黏附分子 免疫球蛋白超家族的成員細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞黏附分子-1（VCAM-I）在動脈粥樣硬化這一慢性炎癥過程發(fā)生、發(fā)展的各個階段都扮演著重要的角色。在動脈硬化初期，ICAM-1與VCAM-I在激活的內皮表達，介導炎癥細胞在局部黏附。局部炎癥的激化，巨噬細胞的活化、聚集及分泌基質蛋白酶降解纖維帽的細胞外基質成分是斑塊不穩(wěn)定的重要因素，VCAM-I及其他細胞因子參與其中。梁萍等［11］應用免疫組化學SP法檢測人正常冠狀動脈與管狀AS組織中ICAM-1與VCAM-I的表達發(fā)現(xiàn)，AS組織ICAM-1與VCAM-I的表達均較正常組顯著增高，黏附分子在AS的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

2 現(xiàn)代中醫(yī)理論對炎癥反應的認識

現(xiàn)代中醫(yī)理論多從痰、毒、瘀來解釋AS的發(fā)病機制。①痰濁：血脂過高、脂質代謝失調是導致動脈粥樣硬化斑塊形成的首要因素。高脂血癥，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學中的痰濁、痰瘀范疇。②“毒邪”多從廣義角度來認識，各種致病微生物可以認為是中醫(yī)外毒。現(xiàn)代醫(yī)學理論認為：毒性氧自由基、微小血栓、血脂、死亡細胞、致癌因子、炎性介質等，均可看成是中醫(yī)學的“內毒”。③瘀血：動脈壁內皮細胞（EC）損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的始動因素，而血小板黏附聚集、釋放生物活性物質和平滑肌細胞（SMC）增殖則為主要環(huán)節(jié)，因脂質浸入、動脈壁彈性纖維破壞，而引起動脈管腔狹窄，則為AS的病理結局。這些病理改變則屬于中醫(yī)學“瘀血”范疇。炎癥反應與血瘀證之間在病理、病機等方面都存在著密切的關系，在疾病的發(fā)展過程中，炎癥因子體現(xiàn)出了與血瘀證的相關性。王強等［12］在研究中發(fā)現(xiàn)，冠心病血瘀癥患者血清中超敏C反應蛋白水平較正常組明顯升高，并對了解冠心病血瘀癥患者血管內皮功能治療、轉歸有一定意義。孫豐雷等［13］研究顯示，同健康人相比，糖尿病血瘀癥患者較非血瘀證患者IL-6的水平明顯升高，在糖尿病的發(fā)病過程中，炎癥反應可能參加了血瘀證的形成。呂勇等［14］研究證明IL-6水平與血瘀癥的正相關性。賀運河等［15］實驗研究發(fā)現(xiàn)，氣虛血瘀型腦梗死患者血清中TNF-α水平顯著增高，說明TNF-α與腦梗死的氣虛血瘀證有一定相關性。陳利國等［16］研究發(fā)現(xiàn)，血瘀證大鼠模型組血管內皮細胞ICAM-1、VCAM-I的表達均明顯高于對照組。袁肇凱等［17］研究證明血瘀證與血管內皮細胞黏附分子ICAM-1、VCAM-I表達的相關性。還有一些與血瘀證相關的內皮因子，雖不直接參加炎癥反應，但也可以間接影響炎癥因子的釋放，從而間接產(chǎn)生炎癥反應。如：內皮素-1（ET-1）可以刺激單核細胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎癥因子?？梢姡装Y反應與血瘀證是密不可分的。

3 活血通絡中藥的抗炎作用

運用“取象比類法”來看“瘀血”與動脈硬化炎癥反應之間的關系，不難發(fā)現(xiàn)，在動脈硬化的病理過程中，細胞的黏附、聚集以及最后不穩(wěn)定斑塊的破裂導致管腔的堵塞，與中醫(yī)理論的“瘀”所引起的阻塞、積聚等病理特點相似。合理運用活血通絡中藥解決瘀證，就能為動脈粥樣硬化的抗炎治療提供更多的理論依據(jù)。

3.1 炎癥感染 臨床研究表明［18］，在呼吸道炎癥的治療過程中，運用中西醫(yī)常規(guī)治療的同時加入活血藥物配合，在減輕癥狀、促進炎癥恢復等方面都取得了很好的效果。袁穎［19］指出變異性鼻炎的病因主要在于瘀血，治療中應用活血化瘀藥物，可以改善微循環(huán)、加快炎癥的吸收，并增加細胞膜的穩(wěn)定性。在婦科炎癥中，吳清和等［20］研究表明，女金丹能夠明顯降低炎癥動物毛細血管通透性，改善炎癥反應，女金丹具有抗炎作用。另有研究證實［21］，活血通絡膏能夠明顯提高小鼠對熱刺激的痛閾值，對二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹和大鼠棉球肉芽腫有明顯的抑制作用，表明活血通絡膏具有明顯的鎮(zhèn)痛、消炎作用。

3.2 炎癥因子 活血通絡中藥能夠有效抑制炎癥因子的分泌，減緩AS的發(fā)展。丹參有效成分丹參酮2b可抑制MCP-1、TNF-α等炎癥因子活性，減輕炎癥反應，并使炎癥標志物C反應蛋白水平呈明顯下降。姜黃提取物香草環(huán)己酮能夠有效地抑制炎癥因子的分泌，起到明顯的抗炎作用?；钛ńj類藥物麝香通心丸可以明顯降低AS家兔血清中TNF-α含量，起到干預AS及其減輕炎癥反應的作用。周明學等［22］研究指出，活血通絡中藥可以抑制多種炎癥因子，改善粥樣硬化斑塊的內部成分，達到穩(wěn)定易損斑塊的作用。張京春等［23］選用國際公認的不穩(wěn)定斑塊模型ApoE基因敲除小鼠，進行解毒活血法穩(wěn)定動脈硬化易損斑塊的探索性研究中發(fā)現(xiàn)，活血法從調脂、抑制核因子κB和基因金屬蛋白9表達、降低hs-CRP和MCP-1炎性因子水平等方面，改善動脈硬化粥樣斑塊的病理形態(tài)，保護動脈內皮及平滑肌超微結構，起到穩(wěn)定動脈硬化易損斑塊的效果。何秀娟等［24］實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥麝香酮能夠明顯抑制TNF活化的人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）表面ICAM-1及VCAM-1的表達，抑制人外周血中性粒細胞（PMN）與HUVEC黏附，抑制過度炎癥反應，促進慢性創(chuàng)面的愈合。

4 結 語

從瘀證產(chǎn)生以及“瘀”與動脈粥樣硬化炎癥反應理論的相似性出發(fā)，活血通絡-抑制炎癥反應-抑制斑塊形成并穩(wěn)定斑塊-活血通絡是中藥干預動脈硬化進展的思路。

［1］ Ross R.Atherosclerosis-an inflammation disease［J］.N Engl J Med，1999，340（2）：115-126.

［2］ Fang L，Wei H，Mak KH，et al.Marker of low-grade inflammation and soluble cell adhension molecules in Chinese patients with coronary artery disase［J］.Cardiol，2004，20（14）：1433-1438.

［3］ Libby P，Ridker PM，Maseri A.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1135-1143.

［4］ Willerson JT，Ridker PM.Inflammation，as a cardiovascular risk factor，2004，109（suppl）：112-1110.

［5］ Godzik KL，O’Brien ER，Wang SK，et al.In vitro susceptibility of human vascular wall cells to infection with Chlamydia pneumoniae［J］.J Clin Microbiol，1995，33：2411-2414.

［6］ 黃從新，江洪.冠心病患者血清 HCWV抗體的檢測及臨床意義［J］.武漢大學學報，2001，22（4）：360-362.

［7］ 許從峰，陳瑞珍，熊思東，等.巨細胞病毒感染對動脈粥樣硬化的影響［J］.免疫學雜志，2003，19（6）：451-453.

［8］ 李華燦.動脈粥樣硬化與血清C反應蛋白的相關性分析［J］.中西醫(yī)結合心腦血管雜志，2012，10（3）：1671-1349.

［9］ 葉林書，蘇東.動脈粥樣硬化炎癥標志物的研究進展及其臨床意義［J］.中國醫(yī)學檢驗雜志，2004，12：1606-1625.

［10］ Dwarakanath RS，Sahar S，Reddy MA，et al.Regulation of monocyte chemoattractant protein-1 by the oxidizedlipid，13-hydroperoxyoctadecadienoic acid，in vascular smooth muscle cells via nuclear factar-kappa B（NF-kappa B）［J］.J Mol Cell Cardiol，2004，36（4）：585-595.

［11］ 梁萍，孫雷，唐建武，等.細胞間粘附分子1、血管細胞粘附分子1和腫瘤壞死因子-α在人動脈粥樣硬化病灶中的表達及意義［J］.中國動脈硬化雜志，2004，12（4）：427-429.

［12］ 王強，黃紹湘.冠心病血瘀證與超敏C-反應蛋白關系的臨床探討［J］.廣西中醫(yī)藥，2005，28（3）：7-8.

［13］ 孫豐雷，郎江明，魏愛生，等.糖尿病血瘀證病人血清IL-6和SIL-2R水平的研究［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2004，12（2）：683-684.

［14］ 呂勇，王億平，李文娟，等.慢性腎衰竭血瘀證患者血清NO、ET、IL-6的水平變化及雷士丹參片干預作用的臨床研究［J］.中成藥，2006，28（1）：63-67.

［15］ 賀運河，葛金文.腦泰方對氣虛血瘀型腦梗死患者血漿TXB2、6-keto-PGF1α及血清TNF-α含量的影響［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2002，9（4）：16-17.

［16］ 陳利國，屈援，胡小琴，等.犀角地黃湯對腎上腺素與低溫處理大鼠血管內皮細胞黏附分子表達的影響［J］.中國病理生理雜志，2006，22（3）：547-550.

［17］ 袁肇凱，黃獻平，譚波，等.冠心病血瘀證血管內皮細胞功能的檢測分析［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2006，26（5）：407-410.

［18］ 于酩.淺析活血法在急性呼吸道炎癥中的應用［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2001，8（5）：89-91.

［19］ 袁穎.瘀血與變應性鼻炎的證治［J］.中國中醫(yī)基礎學雜志，2005，11（3）：217-219.

［20］ 吳清和，李育浩，梁頌名，等.女金丹抗炎和對血液流變學影響的實驗研究［J］.廣州中醫(yī)藥大學學報，1996，13（1）：41-44.

［21］ 徐榮，沈鴻，田甲麗.活血通絡膏鎮(zhèn)痛抗炎作用的實驗研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2008，14（9）：61-62.

［22］ 周明學，徐浩，潘琳，等.活血、益氣、化痰中藥對ApoE基因敲除小鼠主動脈粥樣硬化斑塊炎癥反應的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2008，17（4）：496-498.

［23］ 張京春，陳可冀.瘀毒病機與動脈粥樣硬化易損斑塊相關的理論思考［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2008，28（4）：365-368.

［24］ 何秀娟，李萍，邱全英，等.麝香酮抑制血管內皮細胞與中性粒細胞粘附及其表面ICAM-1、VCAM-I和CD44表達［J］.中國免疫學雜志，2006，22（1）：148-152.