布洛芬治療早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉研究進(jìn)展

梁紅玉，琚 端

隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率大大提高，然而早產(chǎn)兒的一系列并發(fā)癥，如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結(jié)腸炎以及慢性肺疾病等都嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量，容易導(dǎo)致死亡以及遠(yuǎn)期體力智力發(fā)育障礙。在早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBW）中，PDA的發(fā)生率高達(dá)40%。前列腺素（PG）合成酶抑制劑是治療新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的經(jīng)典藥物，常用的藥物為吲哚美辛。然而由于吲哚美辛不良反應(yīng)較多，其使用的安全性存在爭(zhēng)議。近年來(lái)，布洛芬因?yàn)槠涓狈磻?yīng)較小引起了廣泛重視。

1 早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生情況

PDA在早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒中發(fā)生率較高，美國(guó)國(guó)家兒童健康與人體發(fā)育研究所的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，出生體重小于750 g和1 000 g～1 500 g之間的早產(chǎn)兒發(fā)病率分別為50%和17%［1］。在胎兒循環(huán)中，動(dòng)脈導(dǎo)管承載著重要的血氧運(yùn)輸功能。新生兒出生后，隨著肺通氣功能的建立，動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉，重建新的體-肺循環(huán)。由于早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管管壁發(fā)育不成熟，管徑大，管壁薄，無(wú)內(nèi)膜下墊，且早產(chǎn)兒對(duì)前列腺素、一氧化氮（NO）等擴(kuò)血管因子敏感性較高，加上早產(chǎn)合并的低氧血癥和酸中毒均阻礙動(dòng)脈導(dǎo)管的正常收縮，故早產(chǎn)兒中PDA發(fā)生率較高。

當(dāng)發(fā)生較嚴(yán)重的PDA時(shí)，在舒張期降主動(dòng)脈通過(guò)未閉的動(dòng)脈導(dǎo)管向肺動(dòng)脈發(fā)生血液分流，引起體循環(huán)灌注不足，而肺循環(huán)血流量明顯增加，容易導(dǎo)致充血性心力衰竭。PDA分流減少了血流灌注，增加了外周血管阻力，引起全身臟器灌注不足，腸系膜動(dòng)脈血流灌注減少會(huì)引發(fā)壞死性小腸結(jié)腸炎，腦血供不足容易導(dǎo)致顱內(nèi)出血，腎動(dòng)脈血流不足新生兒急性腎衰竭。這對(duì)新生兒尤其是早產(chǎn)兒生命構(gòu)成極大的威脅。

2 早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的治療

足月兒在出生后72 h內(nèi)可發(fā)生動(dòng)脈導(dǎo)管的生理性關(guān)閉。極低出生體重兒中也有34%可自行關(guān)閉［2］。對(duì)于早產(chǎn)兒，限制液體量同時(shí)滿足生理需要［3］，避免低氧血癥和酸中毒發(fā)生，給予適當(dāng)高呼氣末正壓和短吸氣時(shí)間等手段都能一定程度減少PDA的發(fā)生。

目前藥物治療是最常用的治療方法，治療藥物主要為前列腺素合成酶抑制劑，代表藥物是吲哚美辛和布洛芬。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用NO合成酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸（L-NMMA）治療PDA的成功率高于單獨(dú)使用前列腺素合成酶抑制劑組［4］，但LNMMA的急性期不良反應(yīng)限制了該療法的應(yīng)用。

對(duì)于有藥物治療禁忌或藥物治療失敗的患兒，可采取手術(shù)治療。然而Clement等［5］研究發(fā)現(xiàn)行動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎的極低出生體重兒中67%發(fā)生單側(cè)聲帶麻痹，進(jìn)而增加胃腸管喂養(yǎng)、呼吸支持并延長(zhǎng)住院時(shí)間。相比藥物治療，手術(shù)治療的遠(yuǎn)期不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)更大，故應(yīng)慎重選擇。

3 布洛芬在治療早產(chǎn)兒PDA中的應(yīng)用

吲哚美辛是非選擇行環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，同時(shí)抑制COX-1和COX-2，可與PG合成酶可逆性結(jié)合，抑制PG的擴(kuò)血管作用。自1976年來(lái)，靜脈注射吲哚美辛已經(jīng)廣泛用于防治早產(chǎn)兒的PDA。研究表明，吲哚美辛用于治療新生兒PDA的有效率可達(dá)70%～90%［6］。然而，由于其作用同時(shí)引起如腦、腎、腸等重要臟器血流灌注的減少，因此其作用的安全性備受爭(zhēng)議。2006年，靜脈使用布洛芬被美國(guó)食品藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床治療早產(chǎn)新生兒PDA［7］。布洛芬成分為2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，同吲哚美辛一樣為非選擇性COX抑制劑。Amoozgar等［8］將52例PDA足月兒隨機(jī)分成兩組，治療組予以布洛芬混懸液，對(duì)照組給予安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率為73.7%，對(duì)照組為42.9%，該研究證明口服布洛芬有助于PDA足月兒動(dòng)脈導(dǎo)管的早期關(guān)閉。與吲哚美辛相比，布洛芬在治療PDA上療效相當(dāng)［9，10］，但不良反應(yīng)發(fā)生率更小。可能由于布洛芬的半衰期比吲哚美辛短，且其對(duì)水鈉平衡干擾較小。Linder等［11］在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)布洛芬在治療早產(chǎn)兒PDA療效上與吲哚美辛相似，在引起腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、視網(wǎng)膜病變、敗血癥、致死率等方面，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而吲哚美辛更容易引起肌酐升高、低鈉血癥、血小板下降等不良反應(yīng)，故應(yīng)用布洛芬可減少腎衰、血小板減少、低鈉血癥等不良反應(yīng)的發(fā)生，是一種更安全可靠的治療藥物。Loeliger等［12］研究布洛芬在治療PDA中對(duì)腦部神經(jīng)發(fā)育的影響發(fā)現(xiàn)，對(duì)早產(chǎn)狒狒使用布洛芬治療PDA并不增加神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，布洛芬不僅可以有效關(guān)閉PDA，對(duì)于持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生有一定的預(yù)防作用［13］。然而應(yīng)用布洛芬仍會(huì)引起一些副反應(yīng)，尤其是在治療極低出生體重兒PDA時(shí)。因此在這段時(shí)間內(nèi)應(yīng)注意對(duì)新生兒腎功能的密切監(jiān)測(cè)。

布洛芬使用方法有口服和靜脈注射兩種，但目前國(guó)內(nèi)還沒(méi)有能應(yīng)用于新生兒的布洛芬靜脈制劑。布洛芬口服制劑在國(guó)內(nèi)比較常見(jiàn)。吲哚美辛治療新生兒PDA，靜脈用藥比口服用藥血藥濃度更加穩(wěn)定且生物利用率也更高。近期有研究表明口服布洛芬治療早產(chǎn)兒PDA上比靜脈注射布洛芬不良反應(yīng)發(fā)生率更小。Cherif等［14］對(duì)64例極低出生體重兒進(jìn)行前瞻性隨機(jī)單盲研究中發(fā)現(xiàn)，口服布洛芬動(dòng)脈導(dǎo)管閉合率為84.3%。靜脈注射布洛芬的導(dǎo)管閉合率為62.5%?？诜悸宸乙鸶狈磻?yīng)的發(fā)生率更小。沈麗等［15］對(duì)比右旋布洛芬栓塞肛與口服混懸布洛芬治療早產(chǎn)兒PDA發(fā)現(xiàn)，布洛芬栓塞肛與口服療效相同，但能顯著減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。

應(yīng)用布洛芬的最佳時(shí)間是出生后1周內(nèi)，由于此時(shí)導(dǎo)管平滑肌對(duì)PG的擴(kuò)張作用最敏感。國(guó)外多數(shù)研究表明在出生96 h之前應(yīng)用布洛芬動(dòng)脈導(dǎo)管的閉合率更高。目前國(guó)內(nèi)多采用口服布洛芬混懸液治療早產(chǎn)兒PDA，一般5倍稀釋后用藥以減少其對(duì)消化道的刺激，療程為3 d，第1天10 mg／kg，第2天和第3天均為5 mg／kg，每日1次。

盡管布洛芬等藥物被公認(rèn)為是治療早產(chǎn)兒PDA確定的治療方案，但是對(duì)于藥物治療的遠(yuǎn)期療效以及是否增加早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變以及支氣管肺發(fā)育不良等副反應(yīng)還需要更多的臨床證據(jù)［16］。

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