他汀類藥物與新發(fā)糖尿病

王愛民, 劉梅林

（1北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科, 北京 100034; 2石家莊市第三醫(yī)院干部保健科, 石家莊 050011）

心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。大量的臨床研究結(jié)果表明，他汀類藥物因其調(diào)脂作用為中心的多效性藥理學(xué)效能，可多方面改善患者預(yù)后。近年關(guān)于他汀類藥物致新發(fā)糖尿病的爭議始終未平息，美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）基于現(xiàn)有臨床資料的回顧分析，提出他汀與新發(fā)糖尿病之間確實(shí)存在著關(guān)聯(lián)。本文就他汀類藥物與新發(fā)糖尿病之間、新發(fā)糖尿病對他汀類藥物心血管保護(hù)作用的影響進(jìn)行綜述。

1 他汀類藥物概述

他汀類藥物（statins）是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，結(jié)構(gòu)與HMG-CoA相似，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶——HMG-CoA還原酶，抑制HMG-CoA向甲基戊酸鹽的轉(zhuǎn)化，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，血漿和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低；從而反饋性地增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）受體的表達(dá)，以增加肝細(xì)胞對血LDL-C的攝取和清除，有效降低血膽固醇含量。他汀還可減少極低密度脂蛋白膽固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C）生成，使VLDL-C轉(zhuǎn)化成LDL-C減少，加速血漿LDL-C清除，導(dǎo)致LDL-C水平下降。 此外，他汀類藥物還有抗炎、抗氧化、修復(fù)損傷內(nèi)皮、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊、抗血小板、防止血栓形成等多重作用[1-3]。

自1987年洛伐他汀作為第一個(gè)他汀應(yīng)用于臨床以來，已有多種他汀類藥物在臨床應(yīng)用。20余年以來，一系列大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明：他汀類藥物顯著減少致死性或非致死性心肌梗死、心血管死亡，并可降低總死亡率。老年、糖尿病、高血壓或女性患者均可從他汀類治療中獲益。他汀是防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的基本藥物[4,5]。

2 他汀類藥物是否引起糖尿病

近年，他汀類藥物在顯示出其臨床獲益的同時(shí)，增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的作用引起關(guān)注。2012年2月28日FDA要求更改他汀類降膽固醇藥的安全性說明，在標(biāo)簽中增加風(fēng)險(xiǎn)警示，提示消費(fèi)者他汀類藥物可能導(dǎo)致血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平升高等風(fēng)險(xiǎn)。FDA要求增加他汀對新發(fā)糖尿病及HbA1c和（或）空腹血糖作用影響及需要監(jiān)測HbA1c和空腹血糖的信息。FDA的聲明基于對他汀類藥物上市后的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和不良反應(yīng)的系列報(bào)告以及相關(guān)文獻(xiàn)等，系統(tǒng)性回顧分析顯示他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)、升高HbA1C和/或空腹血糖。

不同他汀類藥物的臨床研究對于是否增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果不一。2001年發(fā)表的西蘇格蘭冠脈預(yù)防研究（West Of Scotland Coronary Prevention Study，WOSCOPS），是一項(xiàng)心血管一級預(yù)防研究，報(bào)告稱以快速血糖較基線水平增加≥2mmol/L來診斷新發(fā)糖尿病，普伐他汀40mg/d可減少30%新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。然而，Ridker等[6]2008年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的評價(jià)瑞舒伐他汀的干預(yù)性試驗(yàn)（Justification for the Use of Statins in Primary Prevention：An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin，JUPITER）卻得出相反結(jié)果。JUPITER是一項(xiàng)大規(guī)模的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的一級預(yù)防試驗(yàn)，入選了17 802名膽固醇水平不高但C反應(yīng)蛋白升高的健康人（基線無心血管病和糖尿病），隨機(jī)分為瑞舒伐他?。?0mg/d）治療組和安慰劑對照組，至中位隨訪1.9年時(shí)，瑞舒伐他汀組主要終點(diǎn)事件較安慰劑組降低44%（HR＝0.56；95%CI∶0.46～0.69），但新發(fā)糖尿病增加了26%（OR＝1.26；95%CI∶1.04～1.51）。包括WOSCOPS、心臟保護(hù)研究( Heart Protection Study，HPS)、盎格魯-斯堪的納維亞人心臟事件試驗(yàn)降脂分支（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm，ASCOT-LLA）、JUPITER研究的Meta分析顯示，4項(xiàng)試驗(yàn)對長期應(yīng)用他汀類藥物與新發(fā)糖尿病關(guān)系的結(jié)論不同，試驗(yàn)間存在一定的異質(zhì)性，分析其原因可能與一些試驗(yàn)樣本量較小及不同試驗(yàn)中患者基礎(chǔ)特征存在差異有關(guān)。如WOSCOPS試驗(yàn)中患者膽固醇（total cholesterol，TC）和LDL-C水平較高，年齡較小，隨訪人群不包括女性且分布范圍較小；ASCOT-LLA試驗(yàn)中患者血壓水平較高且合并較多的危險(xiǎn)因素；JUPITER試驗(yàn)的隨訪人群不包括糖尿病患者。其次，不同試驗(yàn)隨訪期不同。JUPITER試驗(yàn)隨訪時(shí)間不足2年，而其他隨訪時(shí)間均大于3年，WOSCOPS與HPS甚至接近5年。此外，不同試驗(yàn)中非糖尿病人群入選條件不同及基線血糖水平不同，不同他汀類藥物間藥效學(xué)和藥代學(xué)及劑量不同。

2010年Sattar等[7]在《柳葉刀》發(fā)表的薈萃分析，納入了包括WOSCOPS研究和JUPITER研究在內(nèi)的、所有目前可以得到數(shù)據(jù)的、已發(fā)表和未發(fā)表的13個(gè)大規(guī)模以安慰劑和標(biāo)準(zhǔn)治療為對照的隨機(jī)試驗(yàn)，旨在研究他汀類藥物與新發(fā)糖尿病的相關(guān)性。分析共納入了91 140例非糖尿病受試者，與對照組相比他汀治療組新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加了9%（OR＝1.09；95%CI∶1.02～1.17），兩組間無異質(zhì)性（Ⅰ2＝11%）。阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等5種他汀類藥物單獨(dú)分析時(shí)均有增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)； 水溶性他?。ㄆ辗ニ『腿鹗娣ニ。┖椭苄运。ò⑼蟹ニ　⑿练ニ『吐宸ニ。╅g無明顯差異，該效應(yīng)為藥物類效應(yīng)。Rajpathak等[8]對5項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，在51 619個(gè)受試者中新發(fā)糖尿病1943人，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為13%（95% CI∶1.03～1.23）。Sukhija等[9]的研究證明他汀類藥物可以升高糖尿病和非糖尿病患者的空腹血糖水平。在普伐他汀或阿托伐他汀療效評估及抗感染治療研究（the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22，PROVE-IT TIMI 22）中，以空腹血糖≥7mmol/L或HbA1c＞7%為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將4162例急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀治療組（普伐他汀40mg/d）和強(qiáng)化他汀治療組（阿托伐他汀80mg/d），顯示阿托伐他汀組較普伐他汀組HbA1c有明顯升高（0.37%vs0.18%）、HbA1c＞6%的風(fēng)險(xiǎn)增加（RR＝1.84；95% CI∶1.52～2.22）。

2011年P(guān)reiss等[10]在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）發(fā)表了一項(xiàng)Meta分析，納入5項(xiàng)他汀類藥物治療的隨機(jī)對照試驗(yàn)共32 752例基線無糖尿病受試者，平均隨訪4.9年，結(jié)果顯示與標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀組相比強(qiáng)化他汀治療組新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加12%（OR＝1.12；95%CI∶1.04～1.22；Ⅰ2＝0%)，而心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低16%。他汀類對心血管疾病的總體益處與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之比是9∶1，他汀類藥物對心血管疾病的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

Waters等[11]分析了大劑量阿托伐他汀的新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，其中治療新目標(biāo)研究（Treat to New Target，TNT）和強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少心血管事件試驗(yàn)（Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Trial，IDEAL）用阿托伐他汀80mg與中等劑量他汀（阿托伐他汀10mg和辛伐他汀20mg）相比較，結(jié)果顯示大劑量他汀治療有增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的趨勢（TNT研究 HR＝1.10；95%CI∶0.94～1.29；IDEAL試驗(yàn) HR＝1.19；95%CI∶0.98～1.43）。目前認(rèn)為，他汀類藥物所致的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)成劑量依賴效應(yīng)。2011年發(fā)表的強(qiáng)化降低膽固醇以預(yù)防卒中研究（the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）顯示，3803例短暫性腦缺血發(fā)作或卒中患者經(jīng)阿托伐他汀80mg或安慰劑治療4.9年，與安慰劑相比阿托伐他汀使新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。研究者提出了4個(gè)與他汀增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的預(yù)測因素，包括基線空腹血糖、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓和空腹甘油三酯增高（均是代謝綜合征的典型特征），合并上述4個(gè)危險(xiǎn)因素的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)為25%，而無危險(xiǎn)因素的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)僅為2%。與未出現(xiàn)糖尿病的受試者相比，新發(fā)糖尿病患者的主要心血管事件發(fā)生率無明顯增加。上述研究的局限性在于：（1）TNT、IDEAL、SPARCL試驗(yàn)中入組患者多為白種人，研究結(jié)果是否適用于其他人種有待商榷；（2）僅SPARCL試驗(yàn)有安慰劑對照組，結(jié)果顯示80mg的阿托伐他汀顯著增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，而TNT、IDEAL試驗(yàn)差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（3）研究中新發(fā)糖尿病的定義依據(jù)WSCOPS標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)低估其中的風(fēng)險(xiǎn)。

3 他汀增加新發(fā)糖尿病的可能機(jī)制

他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚不清楚。葡萄糖經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體2攝入β細(xì)胞，由葡萄糖激酶磷酸化為6-磷酸葡萄糖后啟動(dòng)級聯(lián)反應(yīng)，使ATP依賴的鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化，L型鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，致含有胰島素的微粒分泌[12]。他汀類可能抑制葡萄糖誘導(dǎo)的鈣離子依賴的胰島素分泌。膽固醇負(fù)荷抑制葡萄糖激酶（細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的限速酶）的活性，使葡萄糖磷酸化受損，ATP生成和鈣離子內(nèi)流減少，致含有胰島素的微粒分泌受損，從而抑制葡萄糖誘導(dǎo)的鈣通道依賴的胰島素分泌[13]。他汀類藥物還可通過減少糖代謝過程的多種代謝產(chǎn)物，如類異戊二烯、輔酶Q10等影響糖代謝。他汀類抑制輔酶Q10（線粒體電子傳遞鏈中重要的電子載體）的合成，致ATP生成減少，胰島素分泌受抑。類異戊二烯能夠通過上調(diào)細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4使脂肪細(xì)胞對葡萄糖的攝取增加。Nakata等[14]證明他汀類減少葡萄糖轉(zhuǎn)蛋白-4的表達(dá)，使糖耐量受損。Chamberlain[15]證明他汀類藥物通過抑制類異戊二烯的合成，減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4的表達(dá)，使糖耐量受損。近年來的研究表明炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激參與β細(xì)胞的損傷。盡管他汀類藥物有抗炎作用，但對HMG-CoA還原酶的抑制可引起LDL受體的上調(diào)，使血液中的LDL-C大量進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)LDL-C增多。血液中LDL-的氧化可以刺激細(xì)胞內(nèi)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，損傷β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能的完整性，使β細(xì)胞的葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損[16]。此外，他汀類通過上調(diào)NO產(chǎn)生內(nèi)皮保護(hù)功能，而細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NO則通過鈣激酶的激活致β細(xì)胞凋亡[17]。

4 他汀相關(guān)的新發(fā)糖尿病對臨床獲益的影響

臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，他汀相關(guān)的新發(fā)糖尿病患者死亡率和主要的心血管事件并未增加。Sattar等[7]分析顯示每255例（95%CI∶150～852）接受他汀類藥物治療4年的患者中將增加1例新發(fā)糖尿病。膽固醇治療試驗(yàn)協(xié)作組（the Cholesterol Treatment Trialists，CTT）薈萃分析[18]表明無論患者有無血管疾病，使用他汀類治療每降低1mmol/L的LDL-C能減少5.4例新發(fā)糖尿病的主要冠脈事件（冠心病死亡和非致死性心肌梗死），提示他汀治療獲益超過了糖尿病的危害，大劑量他汀治療使糖尿病患者獲得了同樣的心血管保護(hù)作用。Preiss等[10]證明與中等劑量他汀相比，強(qiáng)化他汀治療使患者心血管事件進(jìn)一步減少16%（OR＝0.84；95%CI∶0.75～0.94）。預(yù)計(jì)治療498例患者會(huì)發(fā)生1例新發(fā)糖尿病，而治療155例患者會(huì)減少1例心血管事件，顯然，他汀類藥物對心血管的保護(hù)作用遠(yuǎn)大于其新增糖尿病的危害。

5 結(jié) 論

綜上所述，他汀類藥物增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)并可在一定范圍內(nèi)升高血糖，糖耐量異常的患者更容易發(fā)生他汀相關(guān)的糖尿病。糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加與大劑量他汀的使用相關(guān)。目前尚無證據(jù)證明他汀相關(guān)的新發(fā)糖尿病會(huì)導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。他汀治療使心血管病高?；颊呙黠@獲益，而新增糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于其心血管獲益[19]。對代謝綜合征尤其是進(jìn)行強(qiáng)化他汀治療的個(gè)體應(yīng)密切隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)他汀導(dǎo)致的糖尿病。

[1]Alegret M, Silvestre JS.Pleiotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches[J].Methods Find Exp Clin Pharmacol, 2006, 28(9):627-656.

[2]那開憲, 余 平, 張桂云, 等.調(diào)脂治療過程中應(yīng)注意他汀類藥物的不良作用[J].藥物不良反應(yīng), 2012,03(下): 53-54.

[3]Josan K, Majumdar SR, MeAlister FA.The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials[J].CMAJ, 2008, 178(5): 576-584.

[4]Smith SC Jr, Allen J, Blair SN,et al.AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update endorsed by the National Heart, Lung,and Blood Institute[J].J Am Coll Cardiol, 2006, 47(10): 2130-2139.

[5]Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K,et al.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts)[J].Eur Heart J, 2007,28(19): 2375-2414.

[6]Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein[J].N Engl J Med, 2008,359(21): 2195-2207.

[7]Sattar N, Preiss D, Murray HM,et al.Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet, 2010, 375 (9716):735-742.

[8]Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J,et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a meta-analysis[J].Diabetes Care, 2009, 32(10): 1924-1929.

[9]Sukhija R, Prayaga S, Marashdeh M,et al.Effect of statins on fasting plasma glucose in diabetic and nondiabetic patients[J].J Investig Med, 2009, 57(3):495-499.

[10]Preiss D, Seshasai SRK, Welsh P,et al.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis[J].JAMA,2011, 305(24): 2556-2564.

[11]Waters DD, Ho JE, DeMicco DA,et al.Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin:results from 3 large randomized clinical trials[J].J Am Coll Cardiol, 2011, 57(14): 1535-1545.

[12]Kruit JK, Brunham LR, Verchere CB,et al.HDL and LDL cholesterol significantly influence beta-cell function in type 2 diabetes mellitus[J].Curr Opin Lipidol, 2010,21(3): 178-185.

[13]Hao M, Head WS, Gunawardana SC,et al.Direct effect of cholesterol on insulin secretion: a novel mechanism for pancreatic beta-cell dysfunction[J].Diabetes, 2007, 56(9):2328-2338.

[14]Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I,et al.Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control[J].Diabetologia, 2006, 49(8): 1881-1892.

[15]Chamberlain LH.Inhibition of isoprenoid biosynthesis causes insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes[J].FEBS Lett, 2001, 507(3): 357-361.

[16]Kruit JK, Kremer PH, Dai L,et al.Cholesterol effluxviaATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) and cholesterol uptakeviathe LDL receptor influences cholesterol-induced impairment of beta cell function in mice[J].Diabetologia, 2010, 53(6): 1110-1119.

[17]Nakata M, Nagasaka S, Kusaka I,et al.Effects of statins on the adipocyte maturation and expression of glucose transporter 4 (SLC2A4): implications in glycaemic control[J].Diabetologia, 2006, 49(8): 1881-1892.

[18]Baigent C, Keech A, Kearney PM,et al.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet, 2005, 366 (9493):1267-1278.

[19]Minder CM, Blaha MJ, Tam LM,et al.Making the case for selective use of statins in the primary prevention setting[J].Arch Intern Med, 2011, 171(17): 1593-1594.