急性冠脈綜合征雙聯(lián)抗血小板治療與上消化道出血

田新利,李俊峽

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死（AMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UA），其中AMI又分為ST段抬高的心肌梗死（STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI）。其病理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂（rupture）或糜爛（erosion），繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成。

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）指出血點(diǎn)位于屈氏韌帶以上的消化道，包括食管、胃及十二指腸等部位的出血，其臨床表現(xiàn)以嘔血和黑便為主。引起上消化道出血的原因中食管、胃及十二指腸的潰瘍和粘膜糜爛導(dǎo)致的出血占55%～74%。ACS發(fā)生時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，引起神經(jīng)-內(nèi)分泌失調(diào)，交感神經(jīng)強(qiáng)烈興奮，血中兒茶酚胺水平增高，造成胃、十二指腸粘膜缺血、局部微循環(huán)障礙，胃酸、胃蛋白酶、粘液分泌紊亂，導(dǎo)致急性胃粘膜損害，包括急性應(yīng)激性潰瘍和急性糜爛性胃炎。除應(yīng)激反應(yīng)外，服用某些藥物（如阿司匹林、消炎痛、利血平、腎上腺皮質(zhì)激素等）也會(huì)引起胃粘膜損害。

在ACS的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，血小板激活起著重要作用。因此，在ACS患者中抗栓治療非常重要，尤其對(duì)ACS患者置入藥物洗脫支架（DES）時(shí)，雙聯(lián)抗血小板治療[阿司匹林聯(lián)合二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑]更加重要?？寡“逅幬锸且槐半p刃劍”，阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時(shí)可致患者死亡；其他抗血小板藥物，如氯吡格雷也會(huì)加重消化道損傷，在聯(lián)合用藥時(shí)損傷更為嚴(yán)重。

14項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析顯示，阿司匹林致嚴(yán)重消化道出血的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.12%/年，并與劑量相關(guān)[1]。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究提示，氯吡格雷（75mg/d）與阿司匹林（100mg/d）導(dǎo)致消化道出血的危險(xiǎn)相似，相對(duì)危險(xiǎn)度分別為2.7和2.8[2]。幾項(xiàng)臨床研究[3,4]均證實(shí)，當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，消化道出血發(fā)生率明顯高于單藥治療，其風(fēng)險(xiǎn)增加2～3倍。大規(guī)模研究提示新型ADP受體拮抗劑，如普拉格雷和替格瑞洛較氯吡格雷，可進(jìn)一步降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加。ACS患者往往聯(lián)合使用多種抗血小板藥物和抗凝藥物，使上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加2～7倍。因此，臨床實(shí)踐中，需綜合評(píng)估ACS患者長(zhǎng)期抗血小板治療的獲益與上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

1 阿司匹林和ADP受體拮抗劑致消化道損傷的機(jī)制[5-7]

1.1 阿司匹林 ①局部作用：阿司匹林對(duì)消化道粘膜有直接刺激作用，可直接作用于胃粘膜的磷脂層，破壞胃粘膜的疏水保護(hù)屏障；可使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃粘膜；也可損傷腸粘膜屏障。②全身作用：阿司匹林可使COX活性中心的絲氨酸乙?；?，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，導(dǎo)致前列腺素（PG）生成減少。PG主要調(diào)控胃腸道血流和粘膜功能，PG生成減少是阿司匹林引起胃腸道粘膜損傷的主要原因。

1.2 ADP受體拮抗劑 該類(lèi)藥物通過(guò)血小板膜上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用。與阿司匹林不同，ADP受體拮抗劑并不直接損傷消化道粘膜，但可抑制血小板衍生的生長(zhǎng)因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。ADP受體拮抗劑可加重已存在的胃粘膜損傷，包括阿司匹林及其他、NSAIDs和幽門(mén)螺旋桿菌（HP）感染導(dǎo)致的消化道損傷。

2 抗血小板藥物所致消化道損傷的臨床表現(xiàn)及其特點(diǎn)

2.1 常見(jiàn)癥狀 惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血、黑便等。

2.2 常見(jiàn)病變 消化道粘膜糜爛、潰瘍、威脅生命的消化道出血及穿孔，以及較少見(jiàn)的腸狹窄等。

阿司匹林所致潰瘍的臨床特點(diǎn)包括：有用藥史；老年女性多見(jiàn)；多為無(wú)痛性，胃潰瘍較十二指腸潰瘍更多見(jiàn)，易發(fā)生出血及穿孔。

3 抗血小板藥物消化道損傷的處理策略

在一定范圍內(nèi)，阿司匹林的抗血栓作用并不隨劑量增加而增加，但上消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)卻隨劑量增加而明顯增加[1,8]，薈萃分析顯示，阿司匹林劑量＞200 mg/d的患者較阿司匹林劑量＜100 mg/d的患者總出血事件發(fā)生率增加了3倍。因此，建議長(zhǎng)期使用阿司匹林時(shí)應(yīng)選擇最低有效劑量（75～100 mg/d）。

使用小劑量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：≤65歲者為0.1‰；＞65歲者為1.07‰。老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，年齡越高，危險(xiǎn)越大[9]，而抗血小板藥物治療又以老年人居多，且療效肯定，因此在使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

Hp感染可加重阿司匹林的消化道損傷作用[10,11]。使用阿司匹林的Hp陽(yáng)性者發(fā)生十二指腸潰瘍的比值比（OR）為18.5，發(fā)生胃潰瘍的OR值為2.3，根除Hp可降低有潰瘍出血病史患者潰瘍復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在開(kāi)始長(zhǎng)期抗血小板治療之前，建議有條件的患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp。

3.1 識(shí)別消化道損傷的高危人群 使用抗血小板藥物易發(fā)生消化道損傷的人群包括：65歲以上的老年人；有消化道出血、潰瘍病史；有消化不良或有胃食管反流癥狀；雙聯(lián)抗血小板藥物治療的患者；合用華法林等抗凝治療的患者；合用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素的患者；此外，還有Hp感染、吸煙、飲酒等。

3.2 停用抗血小板藥物 發(fā)生消化道損傷時(shí)，是否停用抗血小板藥物需要根據(jù)消化道損傷的危險(xiǎn)和心血管疾病的危險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)價(jià)。如果患者僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥和胃粘膜保護(hù)劑；如患者發(fā)生活動(dòng)性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合。但某些患者停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是ACS、置入裸金屬支架1個(gè)月內(nèi)、藥物涂層支架6個(gè)月內(nèi)的患者，建議盡量避免完全停用抗血小板藥物?；颊呗?lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物發(fā)生出血時(shí)，應(yīng)考慮減少藥物種類(lèi)和劑量。當(dāng)嚴(yán)重消化道出血威脅生命時(shí)，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物，停藥（3～5）天后，如出血情況穩(wěn)定，可重新開(kāi)始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危風(fēng)險(xiǎn)患者。

阿司匹林導(dǎo)致的消化道出血在經(jīng)過(guò)質(zhì)子泵抑制劑（PPI）治療和（或）內(nèi)鏡下止血24 h后，在嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下，至少觀察24 h，如沒(méi)有發(fā)生再出血，可重新開(kāi)始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合，同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)患者出血復(fù)發(fā)的可能。

3.3 關(guān)于替代治療 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南下調(diào)了因消化道損傷不能耐受阿司匹林的冠心病患者可采用氯吡格雷替代的證據(jù)等級(jí)。這主要是由于該推薦的證據(jù)主要來(lái)自氯吡格雷與阿司匹林治療缺血性事件危險(xiǎn)患者的臨床研究（CAPRIE），該研究中氯吡格雷75 mg組與阿司匹林325 mg組因消化道出血住院的發(fā)生率分別為0.7%和1.1%（P=0.012）。盡管結(jié)果顯示氯吡格雷組消化道出血發(fā)生率較低，但研究中使用的阿司匹林劑量為 325 mg/d，而非目前臨床中常用的阿司匹林長(zhǎng)期服用劑量（75～150） mg/d。此外，隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)，阿司匹林所致消化性潰瘍患者在潰瘍愈合后聯(lián)合給予阿司匹林和PPI，潰瘍復(fù)發(fā)及出血的發(fā)生率均較單用氯吡格雷替代治療明顯降低。因此，對(duì)于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險(xiǎn)較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)該給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。目前沒(méi)有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林。

3.4 消化道損傷的治療 應(yīng)選擇PPI、H2受體拮抗劑（H2RA）和粘膜保護(hù)劑進(jìn)行個(gè)體化治療，其中PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物。急性消化道出血總的治療原則是：多學(xué)科合作共同商討，平衡獲益和風(fēng)險(xiǎn)以決定是否停用抗血小板藥物；大劑量靜脈應(yīng)用PPI；必要時(shí)輸血或內(nèi)鏡下止血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時(shí)停用抗血小板藥物，并嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對(duì)血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容＞25%或血紅蛋白＞80 g/L的患者可暫不輸血。經(jīng)過(guò)積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時(shí)可考慮輸血小板。

3.5 Hp根除治療 所有需長(zhǎng)期服用抗血小板藥物的患者應(yīng)檢測(cè)并根除Hp。目前推薦PPI、克拉霉素和阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法，療程（10～14） d。其他可選方案包括三聯(lián)療法、序貫療法及個(gè)體化治療等。

3.6 抗血小板治療患者的內(nèi)鏡檢查及治療 使用抗血小板藥物的患者進(jìn)行內(nèi)鏡下活檢或治療時(shí)，首先應(yīng)明確適應(yīng)證，其次應(yīng)評(píng)價(jià)患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及內(nèi)鏡操作出血的風(fēng)險(xiǎn)。心血管病低危而出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者應(yīng)至少停用抗血小板藥5 d；心血管病高危患者（如DES置入后1年內(nèi)）且出血風(fēng)險(xiǎn)也較高的患者，可進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，但要盡量避免取活檢或內(nèi)鏡治療；心血管病高危而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者可不停用抗血小板藥物。所有患者均要全面評(píng)估內(nèi)鏡治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于必須行內(nèi)鏡治療的患者，應(yīng)在內(nèi)鏡治療充分止血并確認(rèn)沒(méi)有出血時(shí)再結(jié)束內(nèi)鏡檢查，隨后密切監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)再出血。同時(shí)注意在內(nèi)鏡檢查或治療前準(zhǔn)備好血小板，供必要時(shí)術(shù)中輸注。

4 長(zhǎng)期隨訪

在長(zhǎng)期治療中，除了嚴(yán)格掌握抗血小板藥物適應(yīng)證并使用正確劑量外，臨床醫(yī)生和患者均需要注意監(jiān)測(cè)和觀察消化道不適和出血等不良反應(yīng)，尤其在用藥最初12個(gè)月內(nèi)，重點(diǎn)是有高危因素的患者。需要注意有無(wú)黑便或不明原因貧血，以早期發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)而又有效的方法是對(duì)所有長(zhǎng)期接受抗血小板藥物治療的患者進(jìn)行指導(dǎo)，監(jiān)測(cè)糞便顏色，每（1～3）個(gè)月定期檢查糞便潛血及血常規(guī)，若出現(xiàn)異常及時(shí)診治。

[1] McQuaid KR,Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials[J]. Am J Med,2006,119(8):624-38.

[2] Lanas A,Gareta-Rodriguez LA,Arroyo MT,et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclooxygenase -2 inhibitors,traditional non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs:aspirin and combinations[J]. Gut,2006,55(12):1731-8.

[3] Diener HC,Bogoussluvsky J,Brass LM,et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients [MATCH]:Randomised,double-blind,placebo-controlled trial[J]. Lancet,2004, 364(9431):331-7.

[4] Bhau DL,Fox KA,Haeke W,et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombosis events[J]. N Engl J Med,2006,354(16):1706-17.

[5] 馬娟,元?jiǎng)?陳旻湖. 非甾體類(lèi)消炎藥對(duì)胃粘膜的損傷及替普瑞酮預(yù)防作用的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2006,86(40):2868-73.

[6] Takeuchi K. Pathogenesis of NSAID-induced gastric damage；importance of cyclooxygenase inhibition and gastric hypermotility[J]. World J Gastroenterol,2012,18(18):2147-60.

[7] Higuchi K,Umegaki E,Watanabe T,et al. Present status and strategy of NSAIDs-induced small bowel injury[J]. J Gastroenterol,2009,44(9): 879-88.

[8] de Abajo FJ,Garcia Rodriguez LA. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforations associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations[J]. BMS Clin Pharmacol,2001,1:1.

[9] Hernandez-Diaz S,Garcia Rodriguez LA. Cardioprotective aspirin users and their excess risk of upper gastrointestinal complications[J]. BMC Med,2006,4:22.

[10] Papatheodoridis GV,Sougioultzis S,Archimandritis AJ. Effects of Helicobacter pylori and nonstemidal anti-inflammatory drugs on peptic ulcer disease: a systematic review[J]. Clin Gastrointestinal Hepatol,2006,4(2):130-42.

[11] Huang JQ,Sridhar S,Hunt RH. Role of Helicohactor pylori infection anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease:a meta-analysis[J]. Lancet,2002,359(9300):14-22.