冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療的時間

李俊峽，吳龍梅，田新利

1977年美國醫(yī)生Gruentzig進(jìn)行了世界上第一例經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA），此后以PTCA為基礎(chǔ)的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）技術(shù)迅速發(fā)展。目前PCI術(shù)后主要面臨兩方面問題，一是支架內(nèi)再狹窄，二是支架內(nèi)血栓。近年來采用藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES）發(fā)現(xiàn)其有效地降低了再狹窄[1]，F(xiàn)IM、RAVEL、RESEARCH、e-CYPHER、TAUXS-Ⅳ等研究均證明了DES在冠心?。–HD）介入治療中的安全性和近、遠(yuǎn)期療效[2]，然而與金屬裸支架(bare-metal stent，BMS)相比，DES在更好的防止支架再狹窄的同時卻延遲了支架的內(nèi)皮化進(jìn)程[3]，增加了支架血栓形成的整體風(fēng)險，特別是易形成極晚期支架血栓而增加死亡及心肌梗死的風(fēng)險[4]。因此抗血小板治療成為臨床關(guān)注的問題。阿司匹林聯(lián)合噻吩吡啶類藥物治療減少早期支架血栓發(fā)生事件的價值毋庸置疑，雖然指南推薦置入DES后，雙聯(lián)抗血小板（DAPT）的持續(xù)時間應(yīng)至少持續(xù)12個月[5]，但是目前的臨床研究仍未得出一致的意見，DAPT最佳療程仍是大家關(guān)注的焦點，延長DAPT時間是否能降低極晚期支架血栓形成的風(fēng)險仍不確定。

1 雙聯(lián)抗血小板時間仍存在爭議

既往研究表明，過早停用DAPT是導(dǎo)致DES后支架血栓形成的重要因素[6]，因此許多臨床醫(yī)生傾向于在DAPT 12個月的基礎(chǔ)上繼續(xù)延長時間，以降低缺血事件的風(fēng)險。但相對于單獨使用阿司匹林，雙聯(lián)抗血小板不但增加了出血風(fēng)險，而且增加了費用。而目前循證證據(jù)對于雙聯(lián)抗血小板的最佳時間仍相互矛盾，因此，對于置入DES的患者在DAPT 12個月后是否繼續(xù)DAPT，臨床醫(yī)師一直有困惑。

CREDO 研究[7]表明延長氯吡格雷治療在1年時，通過降低重大事件（如死亡、急性心肌梗死或卒中）對PCI治療的患者具有有利的影響。2009年發(fā)表的TYCOON 研究[8]比較了不同DAPT 持續(xù)期對BMS和DES置入患者的影響。隨訪四年，雖然患者臨床事件率[包括心源性死亡、靶血管重建（TLR）、心肌梗死]兩組相當(dāng)，但支架內(nèi)血栓發(fā)生率12個月組（2.9%）和24個月組（0.4%）比較有統(tǒng)計學(xué)差異。Eisenstein研究[9]也提示DAPT 12個月以上能夠減少不良事件的發(fā)生。上述研究支持延長雙聯(lián)抗血小板治療時間，但是也有不同的聲音。Gwon等[10]研究中，1443例患者被隨機(jī)分為持續(xù)氯吡格雷治療6 個月和12 個月兩組。結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)兩組臨床結(jié)果的顯著差異。韓雅玲教授在2012年3月中國介入心臟病學(xué)大會上公布了CAREATE研究5年的進(jìn)展，該項研究為大規(guī)模、多中心、前瞻性、注冊性研究，入選“真實世界”臨床實踐中冠心病患者2077例，所有患者僅置入DES，5年隨訪發(fā)現(xiàn)接受6個月DAPT和12個月DAPT的患者主要心血管事件（MACE）發(fā)生率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異。Park等[11]研究中，2071例接受DES治療的患者被隨機(jī)分為氯吡格雷治療12個月組和12個月以上組，在19.2個月的隨訪中期時，僅有32例患者達(dá)到主要缺血性事件終點，4例患者發(fā)生嚴(yán)重的出血性并發(fā)癥，研究結(jié)果提示兩治療組間未見顯著性差異。EXCELLENT研究[10]觀察了DES術(shù)后DAPT 6個月與12個月，入選1372例患者，結(jié)果顯示DES術(shù)后6個月與12個月DAPT主要終點（心源性死亡、心肌梗死、TLR）無明顯差異。PRODIGY研究[12]隨機(jī)入選了2701例DES患者，比較DAPI 6個月與24個月的效果，平均隨訪19.2個月，結(jié)果示兩組死亡、心肌梗死和心腦血管事件發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，而DAPI 24個月組出血事件明顯增加，從而提示DAPI時間延長并不代表獲益的增加。

盡管類似的試驗很多，但是有關(guān)DAPT 最佳時間的研究還遠(yuǎn)未結(jié)束。一些正在進(jìn)行的大規(guī)模的隨機(jī)化臨床試驗正在試圖解決這一問題，這些令人期待的研究結(jié)果將在未來的幾年內(nèi)發(fā)表。

2 指南建議

2011年中國PCI指南[13]、2012年ESC STEMI指南[5]和2012年ACCF/AHANSTEMI/UA指南更新均推薦PCI術(shù)后DAPT治療維持12個月（ⅠB）。2012年ESC公布的PROTECT三年隨訪結(jié)果也證明雙聯(lián)抗血小板藥物防止支架內(nèi)血栓的重要性。而過早停用DAPT等因素可能是導(dǎo)致遲發(fā)支架內(nèi)血栓的重要原因[14]。

3 臨床選擇

根據(jù)當(dāng)前循證證據(jù)及指南，DES之后患者中DAPT的持續(xù)時間一般為12 個月，如將DAPT延長需要考慮支架血栓形成的高危風(fēng)險因素，在Iakovou等[15]研究中除中斷抗血小板治療是DES血栓形成最強(qiáng)的獨立預(yù)測因子外，其他獨立預(yù)測因素還有腎功能衰竭、糖尿病、低左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。其他相關(guān)因素還有女性、高齡、急性冠脈綜合征（ACS）等[16]，近期的數(shù)項研究發(fā)現(xiàn)，與DES血栓形成的局部病變因素有多支或多處病變、長病變、小血管病變、再狹窄病變、鈣化病變、慢性閉塞病變等[16,17]。最近Urban等[16]和Fujii等[18]的研究提示支架膨脹不全、殘余狹窄以及術(shù)后持續(xù)的慢血流等與血栓形成有關(guān)。臨床面對的患者病情常復(fù)雜多變，臨床大夫既要遵循指南，又要不斷探索和創(chuàng)新。需要平衡諸如臨床因素（糖尿病、ACS、腎功能衰竭、LVEF降低、30天內(nèi)發(fā)生MACE、心肌梗死、對支架藥物過敏、抗血小板藥物抵抗）、病變因素（C型病變、分叉、鈣化、多支、完全閉塞、小血管及其病變、橋血管病變）、技術(shù)因素（置入支架后血流緩慢、支架未充分?jǐn)U張、殘余夾層、采用Crush技術(shù)）或出血的高危因素（老年、低體重、高血壓、腎臟疾病、腦卒中史）等，心內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)根據(jù)這些因素綜合判斷以選擇個體化DAPT時間，而不是根據(jù)正在進(jìn)行的這些臨床實驗的研究結(jié)果決定DAPT時間。同時針對不同的DES可能也需要考慮不同的雙抗時間。最近Gregg Stone博士于2012年ACC報導(dǎo)Xience支架血栓發(fā)生率較低，并獲歐洲統(tǒng)一認(rèn)證（CE），最短只需3個月的雙聯(lián)抗血小板治療。

4 未來希望

目前，DES置入患者術(shù)后最佳的DAPT時間仍不確定，正在進(jìn)行的隨機(jī)化臨床試驗將為DAPT應(yīng)用時間提供一些依據(jù)，但不論結(jié)果如何，其并不能為個體提供合適的DAPT時間，因此對于不同個體需要個體化分析，以平衡支架血栓形成風(fēng)險和出血風(fēng)險。新的影像學(xué)技術(shù)為選擇DAPT時間帶來了新的希望，例如光學(xué)相干斷層掃描技術(shù)（optical coherence tomography，OCT）可以通過評價DES后支架覆蓋范圍及內(nèi)皮化程度，為選擇DAPT時間提供有用的信息。

因此，盡管存在爭議，目前各國指南均推薦置入DES后DAPT至少12個月，但臨床應(yīng)個體化，并注意關(guān)注血小板功能及基因檢測，對高血栓風(fēng)險者可適當(dāng)延長DAPT時間，而對于出血風(fēng)險高者應(yīng)縮短DAPT療程，即要平衡血栓與出血風(fēng)險以綜合判定DAPT的時間。

[1] Stone GW,Ellis SG,Cox DA,et al. A polymer-based，paclitaxeleluting stent in patients with coronary artery disease[J]. N Engl J Med,2004,350(3): 221-31.

[2] Bakhai A,Stone GW,Mahoney E,et al. Cost effectiveness of Paclitaxel-Eluting Stents for patients Undergiong Percutaneous Coronary Revascularization . Results Rrom the TAXUS-Ⅳ Trial[J]. J Am Coll Cardiol,2006,48(2):253-61.

[3] Joner M,Finn AV,Farb A,et al. Pathology of drug-eluting stents in humans:delayed healing and late thrombotic risk[J]. J Am Coll Cardio l,2006,48(1):193-202.

[4] Bonaca MP,Wiviott SD,Braunwald E,et al. American College of Cardiology/American Heart Association /European Society of Cardiology/World Heart Federation universal definition of myocardial infarction classification system and the risk of cardiovascular death：observations from the TRITON -TIMI 38 trial （Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel Thrombolysis in Myocardial Infarction 38）[J]. Circulation,2012,125(4):577-83.

[5] Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of theEuropean Society of Cardiology (ESC),Steg PG,James SK,et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST -segment elevation [J]. Eur Heart J,2012,33(20):2569-619.

[6] Marret E,Collet JP,Albaladejo P,et al. Thrombosis after implantation of drug-eluting stents[J]. JAMA,2006,295(1):36.

[7] Steinhubl SR,Berger PB,Mann JT,et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial[J]. JAMA,2002,288(19):2411-20.

[8] Tanzilli G,Greco C,Pelliccia F,et al. Effectiveness of two-year clopidogrel + aspirin in abolishing the risk of very late thrombosis after drug-eluting stent implantation[from the TYCOON(two-year clopidogrel need)study][J]. Am J Cardiol,2009,104(10):1357-61.

[9] Eisenstein EL,Anstrom KJ,Kong DF,et al. Clopidogrel use and longterm clinical outcomes after drug-eluting stent implantation[J]. JAMA,2007,297():159-68.

[10] Gwon HC,Hahn JY,Park KW,et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study[J]. Circulation, 2012,125(3):505-13.

[11] Park SJ,Park DW,Kim TH,et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents[J]. N Engl J Med,2010,362(15): 1374-82.

[12] Valgimigli M,Campo G,Monti M,et al. Short versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial[J]. Circulation,2012,125(16):2015-26.

[13] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會介入心臟病學(xué)組,中華心血管病雜志編輯委員會. 中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南2012[J]. 中華心血管病雜志,2012,40(4):271-7.

[14] Mauri L,Hsieh WH,Massaro JM,et al. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents[J]. N Engl J Med,2007,356(10): 1020-29.

[15] Iakovou I,Schmidt T,Bonizzoni E,et al. Incidence, predictors,and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents[J]. JAMA,2005,293(17):2126-10.

[16] Urban P,Gershlick AH,Guagliumi G,et al. Safety of coronary sirolimus-eluting stents in daily clinical practice: one-year followup of the e-Cypher registry[J]. Circulation,2006,113(11):1434-41.

[17] Rodriguez AE,Mieres J,Fernandez-Pereira C,et al. Coronary stent thrombosis in the current drug-eluting stent era: insights from the ERACI III trial[J]. J Am Coll Cardiol,2006,47(1):205-7.

[18] Fujii K,Carlier SG,Mintz GS,et al. Stent under expansion and residual reference segment stenosis are related to stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation: an intravascular ultrasound study [J]. J Am Coll Cardiol,2005,45(7):995-8.