活血化瘀方藥防治高血壓心肌纖維化研究進展

周明龍，姚祖培

長期的高血壓易導(dǎo)致心、腦、腎、血管等多系統(tǒng)、多臟器的靶器官器質(zhì)性病變和功能性損害。心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是高血壓性心臟病的主要病理特征之一。它可引起心肌結(jié)構(gòu)紊亂、組織異質(zhì)性增高，是發(fā)生心律失常的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險因素。近年來的研究發(fā)現(xiàn)對高血壓MF從中醫(yī)血瘀證角度認識，應(yīng)用活血化瘀方藥進行干預(yù)具有較好的療效，已經(jīng)得到臨床廣泛的重視。

1 MF發(fā)病機制及西醫(yī)治療

心肌纖維化在形態(tài)上主要表現(xiàn)為間質(zhì)中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高，其發(fā)病機制仍不明確?，F(xiàn)代研究表明，心肌纖維化受多種因素調(diào)控，主要有腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、細胞因子及其通路傳導(dǎo)因子、兒茶酚胺（CA）、細胞內(nèi)Ca2＋與鈣通道、細胞凋亡、緩激肽（BK）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）與金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）等。目前西醫(yī)治療藥物主要有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑、鈣通道阻滯劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、內(nèi)皮素受體阻斷劑、脯氨酰羥化酶抑制劑，療效尚難肯定。

2 高血壓MF與中醫(yī)血瘀證

中醫(yī)學(xué)中沒有“高血壓心肌纖維化”的病名，根據(jù)高血壓MF患者眩暈、頭痛、胸悶（痛）、心悸等臨床癥狀，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”、“怔忡”、“胸痹、“痰飲”等范疇。不少學(xué)者認為高血壓心肌纖維化的病位在心，屬本虛標實之候，本虛乃氣血陰陽的不足，標實當責之于氣滯、血瘀、痰濁、水飲諸端。其病機的實質(zhì)是在陰陽失調(diào)、氣血逆亂的基礎(chǔ)上心絡(luò)出現(xiàn)血瘀、痰飲互結(jié)。徐鳳芹［1］研究發(fā)現(xiàn)高血壓病病人有血瘀者約占76.7%，且各期均出現(xiàn)不同程度的血瘀證，并以Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期為趨勢。高血壓心肌纖維化是高血壓長期進展導(dǎo)致心肌重構(gòu)病理改變的基礎(chǔ)之一，其患者多伴有血瘀證候表現(xiàn)如胸痛如刺，心悸，面色晦暗，舌暗或有瘀斑，或舌下脈絡(luò)青紫，脈細澀或結(jié)代等。清·葉天士指出：“久發(fā)、頻發(fā)之恙，必傷及絡(luò)，絡(luò)乃聚血之所，久病必瘀閉”，符合中醫(yī)“久病入絡(luò)”、“久病入血”的認識。因此活血化瘀治療高血壓心肌纖維化日益受到臨床的重視和認可。采用活血化瘀之法可“使周身氣通而不滯，血活而不瘀，氣通血活何患疾病不除”（王清任《醫(yī)林改錯》）

3 活血化瘀方藥防治高血壓MF研究現(xiàn)狀

3.1 單味藥

3.1.1 丹參 王建軍等［2］選用花生四烯酸環(huán)氧化酶－2（COX－2）的特異性抑制劑塞來昔布給自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）灌胃處理后注射丹參與單純注射丹參為對照，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用丹參的對照組左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）、心肌間質(zhì)纖維化指數(shù)等均有所下降，而塞來昔布組有所增加，表明丹參能顯著逆轉(zhuǎn)SHR的心肌纖維化水平，該作用可能是通過花生四烯酸環(huán)氧化酶途徑實現(xiàn)的。唐忠志等［3］觀察丹參對SHR收縮壓、膠原含量及心臟左心室醛固酮（ALD）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）含量影響。發(fā)現(xiàn)丹參可以有效地降低左室Ⅰ型、Ⅲ型膠原及ALD含量（P＜0.05）。表明丹參具有預(yù)防和逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化作用，其機制可能與抑制膠原合成，促進心臟局部膠原分解、抑制心肌局部醛固酮生成、改善心肌血液供應(yīng)、調(diào)節(jié)氧自由基代謝等多方面的作用有關(guān)。

3.1.2 川芎 任海玲等［4］為驗證中藥川芎嗪對心肌肥大心功能不全時改善心肌生物力學(xué)方面的功能。觀察中藥川芎嗪對壓力超負荷大鼠心肌纖維化動態(tài)改變的影響。發(fā)現(xiàn)手術(shù)組光鏡下顯示出反應(yīng)性纖維化和假復(fù)性纖維化階段，手術(shù)組＋川芎嗪組心肌纖維化程度明顯比手術(shù)組減輕，未見修復(fù)性纖維化出現(xiàn)。手術(shù)組＋川芎嗪組CVF從術(shù)后顯著低于手術(shù)組。表明川芎嗪可減緩壓力超負荷大鼠心肌膠原的沉積，具有心臟保護作用。張冬梅等［5］通過觀察川芎嗪對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)的大鼠心肌成纖維細胞增殖及Ⅰ型膠原合成的影響，發(fā)現(xiàn)川芎嗪組Ⅰ型膠原明顯低于AngⅡ組，川芎嗪可以抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的大鼠心肌成纖維細胞的增殖，減少Ⅰ型膠原的分泌與合成。起到抗纖維化作用。

3.2 活血化瘀復(fù)方

3.2.1 通心絡(luò) 通心絡(luò)由首烏、枸杞、熟地、人參、當歸、丹參、川芎等組成，其中丹參、川芎具有明顯的活血化瘀功效。譚安雄等［6］將自發(fā)性高血壓大鼠隨機分為通心絡(luò)治療組和空白對照組，8周后發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)組大鼠LVMI、左室后壁厚度（LVPWd）、室間隔厚度（IVSD）、室間隔的平均聲學(xué)強度（AⅡ1）、左室后壁的平均聲學(xué)強度（AⅡ2）、血清Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）較SHR大鼠減??；通心絡(luò)組大鼠左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、室間隔的峰－峰強度（PPI1）、左室后壁的峰－峰強度（PPI2）較SHR組增大。表明通心絡(luò)可抑制SHR心肌纖維化，改善心臟功能。王華軍［7］研究提示，通心絡(luò)可以改善SHR心肌纖維化，大、小劑量通心絡(luò)治療均能在一定程度上改善SHR左心室肥厚（P＜0.05），并使心室內(nèi)、外膜及心肌小動脈周圍的膠原減少，同時可降低血漿AngⅡ濃度，表明通心絡(luò)對SHR的心肌纖維化有顯著的抑制作用，其機制可能與阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）系統(tǒng)有關(guān)。

3.2.2 腦心通 腦心通由黃芪、赤芍、丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等組成，具有明顯的益氣活血、化瘀通絡(luò)之功效。姚潔等［8］將SHR大鼠分為大劑量腦心通組、小劑量腦心通組、氯沙坦組、對照組，發(fā)現(xiàn)腦心通可降低收縮壓（SBP）、減輕心肌膠原纖維含量，表明腦心通可能通過抑制心肌成纖維細胞的增殖和膠原的合成，促進膠原蛋白降解，而對SHR大鼠的心肌纖維化產(chǎn)生抑制作用，從而參與改善心肌重塑的過程。

3.2.3 軟脈靈 軟脈靈由人參、熟地、枸杞、牛膝、首烏、川芎、丹參、當歸等組成，具有滋補肝腎、益氣活血之功效。張廣平等［9］研究發(fā)現(xiàn)軟脈靈大劑量、小劑量組治療SHR大鼠12周后。與空白組相比，軟脈靈可顯著降低收縮壓，且大劑量組對SHR心肌外斜層纖維化有明顯抑制作用；大劑量和小劑量組對SHR心肌中環(huán)層纖維化及心肌血管周圍纖維化均有明顯抑制作用。表明軟脈靈可以抑制SHR大鼠血壓的發(fā)展，抑制SHR大鼠的心肌纖維化。

3.2.4 新血府逐瘀膠囊 王慧等［10］對60例高血壓MF患者在服用依那普利的基礎(chǔ)上給予新血府逐瘀膠囊（生地、桃仁、紅花、赤芍、川芎、當歸、川牛膝、首烏、澤瀉、枳實、山楂為主），與單純予依那普利組對照發(fā)現(xiàn)，兩組服藥后血清Ⅰ型前膠原羧基端肽（PICP）、Ⅲ型前膠（PCⅢ）及轉(zhuǎn)化生長因子（TGF－β1）水平均較本組治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）。中藥組PICP、PCⅢ及TGF－β1水平均明顯低于西藥組（P＜0.01）。表明新血府逐瘀軟膠囊能夠改善高血壓病患者心肌纖維化程度。

3.2.5 益氣活血復(fù)方 由當歸、川芎、赤芍、丹參、葛根、人參、黃芪、降香等為主組成。戴勇等［11］研究發(fā)現(xiàn)該方能降低血壓，減少間質(zhì)膠原含量，降低循環(huán)血及心臟局部ALD、AngⅡ的濃度，各劑量組呈現(xiàn)明顯的量效關(guān)系，其療效明顯優(yōu)于硝苯地平。降低血壓和抑制RAAS活性可能是該方治療高血壓間質(zhì)纖維化的重要機制。

3.2.6 活血祛痰方 由丹參、黃芪、川芎、瓜蔞、桂枝、半夏、毛冬青、薤白、赭石、牛膝為主組成。李建平等［12］研究發(fā)現(xiàn)該方可降低SHR大鼠血壓，逆轉(zhuǎn)高血壓左心室肥厚，抑制心肌膠原蛋白含量和濃度增加，起到預(yù)防心肌纖維化的功效。

3.2.7 保心降壓康 由黃芪、防己、鉤藤、三七、廑蟲等藥物組成。李敬孝等［13］通過觀察該方對壓力負荷增加大鼠心肌纖維化的血漿血管緊張素Ⅱ和血漿醛固酮的影響，發(fā)現(xiàn)壓力負荷增加大鼠血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平升高（P＜0.01），保心降壓康可降低壓力負荷增加大鼠心肌纖維化的血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平（P＜0.01），從而逆轉(zhuǎn)心肌纖維化進程。

4 問題與展望

近些年來，活血化瘀方藥抗心肌纖維化的研究已取得成就，展示了令人期待的臨床應(yīng)用前景，但也存在一些問題，如多數(shù)研究為動物實驗，臨床研究相對較少且多為小樣本、非隨機對照試驗；研究多限于直接觀察心肌成纖維細胞增殖情況及RAAS系統(tǒng)和細胞因子變化三方面，并缺乏針對最新機制研究進展。隨著高血壓心肌纖維化日益得到了國內(nèi)外心血管專家的重視，盡管其機制仍未完全闡明而且西藥治療一般只針對其單一的病理環(huán)節(jié)，臨床療效還不確定，但由于中醫(yī)藥具有多機制、多環(huán)節(jié)、多成分、多靶點綜合干預(yù)的優(yōu)勢，現(xiàn)有的研究亦已表明活血化瘀方藥對預(yù)防和逆轉(zhuǎn)MF進程具有一定的療效，相信隨著研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合可為MF的發(fā)病機制研究提供有益啟示，并在此基礎(chǔ)上為臨床防治高血壓MF開辟新的有效途徑。

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