神經(jīng)性肌強(qiáng)直研究進(jìn)展

安坤 周文斌

神經(jīng)性肌強(qiáng)直（neuromyotonia，NMT）是由多種原因引起的以肌肉蠕動(dòng)、肌強(qiáng)直、肌陣攣及多汗癥為特征的臨床綜合征。NMT最先由Isaacs［1］于1961年報(bào)道，并通過(guò)局部神經(jīng)阻滯、硫噴妥鈉全身麻醉、筒箭毒阻滯運(yùn)動(dòng)終板等試驗(yàn)，將其病變定位于周?chē)窠?jīng)末梢；最近 Vucic等［2］研究證實(shí)在NMT周?chē)窠?jīng)高興奮的發(fā)病過(guò)程中，沒(méi)有中樞神經(jīng)參與。Mertens等［3］發(fā)現(xiàn)肌肉放松遲緩源于周?chē)窠?jīng)而非肌肉本身，其他研究者的多次病理結(jié)果證實(shí)此病肌肉無(wú)特殊表現(xiàn)［4－5］，因此稱(chēng)之為 NMT，以區(qū)別于先天性肌強(qiáng)直等肌源性疾病。

1 病因和發(fā)病機(jī)制

NMT的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚。根據(jù)病因，NMT分為遺傳性NMT、獲得性NMT及特發(fā)性NMT三大類(lèi)，獲得性NMT又可以分為免疫相關(guān)性、腫瘤相關(guān)性、放射損傷性及其他原因所致等。既往的研究顯示NMT大多為獲得性，且以免疫相關(guān)性居多，少數(shù)為遺傳性及原因未明的特發(fā)性NMT［6］。

1.1 鉀離子通道抗體 鉀離子通道由孔道形成亞基和輔助亞基β組成。鉀離子通道孔道形成亞基主要由4個(gè)糖蛋白（亞單位）構(gòu)成，它們分別是Kv1、Kv2、Kv3和Kv4，其編碼基因有多個(gè)，分別為 KCNA、KCNB、KCNC、KCND、KCNF、KCNG、KCNH、KCNQ、KCNS、KCNV等。鉀離子通道高興奮性疾病包括NMT、邊緣葉腦炎和莫旺綜合征等，Kv1.1、Kv1.2、Kv1.6等多種鉀離子通道組分均參與NMT的發(fā)病［7］。Tomlinson等［8］研究顯示KCNA1編碼電壓門(mén)控鉀離子通道 Kv1.1α，其功能異常參與NMT發(fā)病?，F(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證實(shí)大部分鉀離子通道抗體為IgG類(lèi)抗體，Irani等［9］研究證明 NMT 患者 CASPR2（contactin－associated protein－2）抗體陽(yáng)性率40%，合并腫瘤者CASPR2抗體陽(yáng)性率幾乎為100%。有少部分鉀離子通道抗體為IgM類(lèi)抗體［10］，IgG類(lèi)鉀離子通道抗體為陰性的患者需接受IgM類(lèi)鉀離子通道抗體的檢測(cè)。

1.2 遺傳性NMT 遺傳性NMT非常少見(jiàn)，呈家族性分布［11］。KCNA1基因變異可導(dǎo)致NMT及1型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)（EA1）［8］。KCNQ2基因R207W／Q突變可導(dǎo)致NMT及良性新生兒驚厥［12］。Falace等［6］報(bào)道1個(gè)遺傳性 NMT家系，共3代12人，其中5例患者；伍文清等［13］報(bào)道1個(gè)遺傳性NMT家系共有5代53人，其中17例患者。兩家系的患者致病基因型均未明。上述研究顯示，遺傳性NMT致病基因復(fù)雜，遺傳異質(zhì)性強(qiáng)，需進(jìn)一步完善基因檢測(cè)以明確診斷。

1.3 獲得性NMT

1.3.1 免疫相關(guān)性 NMT:Sinha等［14］將患者血清或提純的IgG注入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)小鼠膈肌神經(jīng)肌接頭對(duì)筒箭毒的抵抗力顯著增強(qiáng)。這項(xiàng)研究顯示免疫介導(dǎo)的抗原抗體反應(yīng)在NMT的發(fā)病中起重要作用。Newsom－Davis等［15］發(fā)現(xiàn)對(duì)已確診NMT患者進(jìn)行血漿置換治療療效很好，進(jìn)一步支持某些NMT與免疫功能相關(guān)。Hart等［16］研究發(fā)現(xiàn)NMT患者體內(nèi)可檢出一種或多種抗鉀離子通道抗體，這一結(jié)果不僅支持NMT是一種免疫相關(guān)疾病，也支持它是一種免疫介導(dǎo)的離子通道病。膜片鉗技術(shù)［17］研究顯示:抗體并未直接阻斷鉀離子通道的電流，而是可能減少細(xì)胞膜上鉀離子通道密度。Tomimitsu等［18］研究證實(shí)電壓門(mén)控鉀通道抗體（voltage－gated potassium channel antibody，VGKC抗體）對(duì)鉀離子電流的阻滯作用與補(bǔ)體無(wú)關(guān)。IgG Fc、Fab段對(duì)于鉀離子通道的阻滯無(wú)效，F(xiàn)（ab’）2可以顯著減少電流。Arimura［19］通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗體通過(guò)F（ab）2作用可以減少VGKC抗體的密度，增加電壓門(mén)控鉀通道的退行速度，從而減少鉀離子電流。Arimura等［20］指出，免疫相關(guān)性NMT是一種抗體介導(dǎo)的離子通道疾病，抗體所致的快速鉀離子外向電流的減少導(dǎo)致了周?chē)窠?jīng)高興奮性。免疫相關(guān)性NMT可與多種自身免疫性疾病相共存［5］，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步研究。

1.3.2 腫瘤相關(guān)性NMT:多項(xiàng)研究證實(shí)NMT與腫瘤有密不可分的關(guān)系，目前臨床報(bào)道多傾向于腫瘤可導(dǎo)致NMT發(fā)生［21］。其中胸腺瘤所致NMT［22］較多見(jiàn)，其發(fā)病率達(dá)16%，肺癌所致NMT的發(fā)病率為7%［23］，少見(jiàn)的還有霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、慢性淋巴細(xì)胞白血病等所致的NMT，但是也有一些患者在發(fā)生NMT后數(shù)年出現(xiàn)腫瘤［24］。

1.3.3 放射損傷性NMT:放射性損傷、放療后常導(dǎo)致NMT發(fā)生。放療后局限性NMT主要累及眼肌、咀嚼肌、胸鎖乳突肌等肌肉［25］。此類(lèi)患者鉀離子通道抗體檢測(cè)為陰性，其機(jī)制可能為假突觸傳遞即非收縮性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)出的沖動(dòng)激活臨近的神經(jīng)元而引起NMT。

1.3.4 其他原因所致 NMT［4］:一些報(bào)道顯示電擊傷、側(cè)索硬化、響尾蛇咬傷、某些藥物（如青霉胺、奧沙利鉑［26］）、血管壓迫等非免疫因素也參與NMT的發(fā)生，其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.4 特發(fā)性 NMT［27］國(guó)外報(bào)道此類(lèi)患者無(wú)NMT的危險(xiǎn)因素及基因異常，其病因、發(fā)病機(jī)制均不明確，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 臨床表現(xiàn)

Merchut［28］分析總結(jié)了73份病例報(bào)道顯示，NMT發(fā)病年齡分別為女性48歲、男性46歲，男女患病比例為2∶1。

2.1 肌肉癥狀 肌肉癥狀是NMT的最常見(jiàn)癥狀。（1）肌肉蠕動(dòng)、肌束震顫:高達(dá)99%的NMT患者均會(huì)出現(xiàn)肌肉蠕動(dòng)或肌束震顫，其特點(diǎn)類(lèi)似爬蟲(chóng)在皮下緩慢蠕動(dòng)［28］。這些癥狀可以廣泛累及軀干和四肢，也可累及眼肌、咀嚼肌、喉肌等局部肌肉，以下肢為重且在睡眠時(shí)不消失。（2）肌肉痙攣、強(qiáng)直:可見(jiàn)于90%的NMT患者［2］。肌痙攣、強(qiáng)直初期主要累及四肢肌，之后痙攣強(qiáng)直逐漸向近端發(fā)展，累及軀干肌、胸腹肌。手足受累肌肉持續(xù)性痙攣強(qiáng)直導(dǎo)致手足畸形，后期胸腹肌和軀干肌也可不同程度受累。其肌肉痙攣強(qiáng)直特點(diǎn)是在睡眠中肌強(qiáng)直不能緩解；四肢腱反射多減弱或消失；精神緊張、被動(dòng)牽拉肌肉、隨意運(yùn)動(dòng)及寒冷可使其癥狀加重［5］。（3）肌無(wú)力、肌肉肥大、肌肉疼痛:肌無(wú)力見(jiàn)于37%的NMT患者［28］。NMT合并肌肉肥大，最常見(jiàn)于腓腸肌，也可見(jiàn)于前壁肌和手?。?］。NMT表現(xiàn)為肌肉疼痛的少見(jiàn)［29］。

2.2 自主神經(jīng)受累癥狀 NMT多汗癥的發(fā)生率為49%左右，多汗以上半身明顯，胸背部最顯著，白天與夜間出汗無(wú)明顯差異。Isaacs［1］1961年報(bào)道兩例NMT患者表現(xiàn)為多汗、低熱，竇性心動(dòng)過(guò)速。也有文獻(xiàn)報(bào)道可表現(xiàn)為竇性阻滯［30］。

2.3 其他 NMT患者感覺(jué)癥狀少見(jiàn)且無(wú)特異性［5］，較為常見(jiàn)的感覺(jué)異常為短暫發(fā)作的麻木，四肢、軀干、頸部等全身多部位均可受累。人格改變、失眠也應(yīng)引起注意，其發(fā)生率分別為15%，認(rèn)知障礙、癇性發(fā)作少見(jiàn)［28］。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1 電生理檢查 NMT典型肌電圖表現(xiàn)為突出的、持續(xù)的運(yùn)動(dòng)單位放電，可以是二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運(yùn)動(dòng)單位放電且放電頻率波動(dòng)較大，在接受單刺激或重復(fù)刺激后，約40%的患者會(huì)出現(xiàn)后放電現(xiàn)象，并且這種肌電圖異常在接受治療后會(huì)有所好轉(zhuǎn)［28］，也可見(jiàn)到纖顫電位、束顫電位，F(xiàn)波異常少見(jiàn)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度多正常。

3.2 免疫學(xué)指標(biāo) 腦脊液檢查可能會(huì)出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶或蛋白稍高，抗乙酰膽堿抗體陽(yáng)性率為19%，其他抗體陽(yáng)性率約30%［28］。VGKC抗體（見(jiàn)于免疫相關(guān)性NMT，對(duì)于明確免疫相關(guān)性NMT有重要意義）檢測(cè)，可以將免疫相關(guān)的NMT與非免疫相關(guān)的NMT區(qū)別開(kāi)來(lái)［31］，對(duì)于指導(dǎo)治療有重要意義。約50%的NMT患者有不同程度的肌酶升高［28］。

3.3 肌肉、神經(jīng)活檢 既往文獻(xiàn)多次報(bào)道NMT患者肌肉活檢結(jié)果，變異性較大。無(wú)肌肉萎縮者表現(xiàn)為肌細(xì)胞大部分形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，有散在角形纖維，未見(jiàn)炎性細(xì)胞及糖原沉積；有肌纖維萎縮者，肌肉萎縮可以是單個(gè)肌纖維也可是多個(gè)肌纖維萎縮，可以見(jiàn)到肌纖維壞死及吞噬現(xiàn)象，肌肉中偶見(jiàn)角形纖維，肌束間少許血管壁增厚、閉塞，個(gè)別肌束周?chē)醒仔约?xì)胞浸潤(rùn)。神經(jīng)活檢示:周?chē)窠?jīng)無(wú)異常。上述情況表明NMT患者的肌肉、神經(jīng)活檢表現(xiàn)均無(wú)特異性［5，32］。

4 治療

4.1 抗癲癇藥物 卡馬西平、苯妥英鈉等經(jīng)典抗癲癇藥物，對(duì)于降低周?chē)窠?jīng)興奮性有重要作用。國(guó)外報(bào)道鈉離子通道阻滯劑對(duì)于NMT治療效果顯著，特別是對(duì)于局限性及放射損傷后NMT效果更佳［25］。另有臨床觀察顯示丙戊酸鈉在NMT治療有效?？R西平等藥物可以單獨(dú)使用也可聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)治療。

4.2 免疫調(diào)節(jié)治療 鉀離子通道抗體為細(xì)胞表面抗體，對(duì)免疫治療反應(yīng)良好，因此對(duì)于鉀離子通道抗體陽(yáng)性的NMT，免疫治療是首選方案［33］。國(guó)外報(bào)道甲潑尼龍沖擊治療［34］、環(huán)磷酰胺或咪唑硫嘌呤均有效［35］。另有報(bào)道NMT對(duì)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用反應(yīng)好［36］。多項(xiàng)國(guó)外臨床觀察顯示單獨(dú)應(yīng)用靜注免疫球蛋白對(duì)于NMT效果好［36］，另有研究顯示靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合卡馬西平等抗癲癇藥物有效［37］。Newsom－Davis等［15］研究顯示血漿置換對(duì)NMT有效。之后多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均支持血漿置換對(duì)NMT有效［38］。目前對(duì)于免疫調(diào)節(jié)治療的臨床研究，多為小樣本療研究，缺乏大型臨床研究，其療效需進(jìn)一步觀察。

4.3 其他 最近有臨床觀察顯示加巴噴丁對(duì)于治療NMT有效［39］。Meyniel 等［40］報(bào)道1例NMT患者，經(jīng)屈大麻酚治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，VGKC抗體滴度降低。這些也為NMT治療提供了新思路。

綜上，NMT是一種少見(jiàn)的周?chē)窠?jīng)高興奮性疾病，對(duì)患者生活影響較大，如不干預(yù)，患者預(yù)后較差，因此，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

［1］Isaacs HA.syndrome of continuous muscle－fibre activity［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，1961，24:319－325.

［2］Vucic S，Cheah BC，Yiannikas C，et al.Corticomotoneuronal function and hyperexcitability in acquired neuromyotonia［J］.Brain，2010，133:2727－2733.

［3］Mertens HG，Zschocke S.Neuromyotonia［J］.Klin Wochenschr，1965，43:917－925.

［4］Maddison P.Neuromyotonia［J］.Clin Neurophysiol，2006，117:2118－2127.

［5］馬維婭，吳士文，陳振需.神經(jīng)性肌強(qiáng)直［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，15:214－217.

［6］Falace A，Striano P，Manganelli F，et al.Inherited neuromyotonia:a clinical and genetic study of a family［J］.Neuro－muscul Disord，2007，17:23－27.

［7］Kleopa KA，Elman LB，Lang B，et al.Neuromyotonia and limbic encephalitis sera target mature Shaker－type K＋channels:subunit specificity correlates with clinical manifestations［J］.Brain，2006，129（Pt 6）:1570－1584.

［8］Tomlinson SE，Tan SV，Kullmann DM，et al.Nerve excitability studies characterize Kv1.1fast potassium channel dysfunction in patients with episodic ataxia type 1［J］.Brain，2010，133（Pt 12）:3530－3540.

［9］Irani SR，Alexander S，Waters P，et al.Antibodies to Kv1 potassium channel－complex proteins leucine－rich，glioma inactivated 1protein and contactin－associated protein－2in limbic encephalitis，Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia［J］.Brain，2010，133:2734－2748.

［10］Kurono A，Arimura K，Watanabe O，et al.IgM－containing fraction suppressed voltage－gated potassium channels in acquired neuromyotonia［J］.Acta Neurol Scand，2006，113:185－188.

［11］Kinali M，Jungbluth H，Eunson LH，et al.Expanding the phenotype of potassium channelopathy:severe neuromyotonia and skeletal deformities without prominent episodic ataxia［J］.Neuromuscul Disord，2004，14:689－693.

［12］Wuttke TV，Jurkat－Rott K，Paulus W，et al.Peripheral nerve hyperexcitability due to dominant－negative KCNQ2 mutations［J］.Neurology，2007，69:2045－2053.

［13］伍文清，陳偉，李繼梅，等.中國(guó)遺傳性神經(jīng)性肌強(qiáng)直家系調(diào)查和遺傳學(xué)特征分析［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，10:1653－1654，1658.

［14］Sinha S，Newsom－Davis J，Mills K，et al.Autoimmune aetiology for acquired neuromyotonia（Isaacs’syndrome）［J］.Lancet，1991，338:75－77.

［15］Newsom－Davis J，Mills KR.Immunological associations of acquired neuromyotonia（Isaacs’syndrome）.Report of five cases and literature review［J］.Brain，1993，116（Pt2）:453－469.

［16］Hart IK，Waters C，Vincent A，et al.Autoantibodies detected to expressed K＋channels are implicated in neuromyotonia［J］.Ann Neurol，1997，241:238－246.

［17］Arimura K，Sonoda Y，Watanabe O，et al.Isaacs’syndrome as a potassium channelopathy of the nerve［J］.Muscle Nerve Suppl，2002，11:S55－S58.

［18］Tomimitsu H，Arimura K，Nagado T，et al.Mechanism of action of voltage－gated K＋channel antibodies in acquired neuromyotonia［J］.Ann Neurol，2004，56:440－444.

［19］Arimura K.Isaacs syndrome，stiff person syndrome and Satoyoshi disease:pathomechanisms and treatment［J］.Rinsho Shinkeigaku，2004，44:805－807.

［20］Arimura K，Watanabe O.Immune－mediated neuromyotonia（Isaacs’syndrome）－－clinical aspects and pathomechanism［J］.Brain Nerve，2010，62:401－410.

［21］Kunii M，Doi H，Kuroiwa Y.Voltage－gated potassium channel antibodies，voltage－gated calcium channel antibodies［J］.Nihon Rinsho，2010，68（Suppl 6）:629－632.

［22］Sanadze AG，Sidnev DV，Kasatkina LF，et al.Neuromyotonia and myasthenia in a patient with thymoma［J］.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2010，110（5Pt 1）:101－103.

［23］馬維亞，徐波，夏春華.獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直的臨床、電生理及其免疫學(xué)異常（附并發(fā)于肺癌且有肌無(wú)力綜合征肌電圖特征的神經(jīng)性肌強(qiáng)直1例報(bào)告）［J］.中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，1997，14:104－107.

［24］Rana SS，Ramanathan RS，Small G，et al.Paraneoplastic Isaacs’syndrome:a case series and review of the literature［J］.J Clin Neuromuscul Dis，2012，13:228－233.

［25］van Waveren M，Herzau V，Besch D.Ocular neuromyotonia after radiation therapy［J］.Ophthalmologe，2009，106:47－51.

［26］Wilson RH，Lehky T，Thomas RR，et al.Acute oxaliplatininduced peripheral nerve hyperexcitability［J］.J Clin Oncol，2002，20:1767－1774.

［27］Kuroda M，Isozaki E，Matsubara S，et al.Case of ocular neuromyotonia with transient and gaze－induced diplopia［J］.Rinsho Shinkeigaku，2007，47:344－347.

［28］Merchut MP.Management of voltage－gated potassium channel antibody disorders［J］.Neurol Clin，2010，28:941－959.

［29］孟強(qiáng)，趙忠，張蕾.以肌肉疼痛為主要表現(xiàn)的Isaacs綜合征7例［J］.中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2009，15:312－313

［30］De P.Neuromyotonia and sinoatrial block［J］.Postgrad Med J，2000，76:453.

［31］Hart IK，Maddison P，Newsom－Davis J，et al.Phenotypic variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability［J］.Brain，2002，125（Pt 8）:1887－1895.

［32］Basiri K，F(xiàn)atehi F，Chitsaz A.Isaac’s syndrome associated with CIDP and pregnancy［J］.Arch Iran Med，2011，14:206－208.

［33］O’Sullivan SS，Mullins GM，Neligan A，et al.Acquired generalised neuromyotonia，cutaneous lupus erythematosus and alopecia areata in a patient with myasthenia gravis［J］.Clin Neurol Neurosurg，2007，109:374－375.

［34］Elalaoui－Faris M，Ouahabi H，Slassi I，et al.Isaacs syndrome:clinical remission after methylprednisolone bolus［J］.Rev Neurol（Paris），1993，149:426－427.

［35］Antozzi C，F(xiàn)rassoni C，Vincent A，et al.Sequential antibodies to potassium channels and glutamic acid decarboxylase in neuromyotonia［J］.Neurology，2005，64:1290－1293.

［36］Skeie GO，Apostolski S，Evoli A，et al.Guidelines for the treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders［J］.Eur J Neurol，2006，13:691－699.

［37］Hayashi Y，Kimura A，Watanabe N，et al.Serial monitoring of basal metabolic rate for therapeutic evaluation in an Isaacs’syndrome patient with chronic fluctuating symptoms［J］.Intern Med，2010，49:475－477.

［38］Jaben EA，Winters JL.Plasma exchange as a therapeutic option in patients with neurologic symptoms due to antibodies to voltage－gated potassium channels:A report of five cases and review of the literature［J］.J Clin Apher，2012，27:267－273.

［39］Porta－Etessam J，Parejo－Carbonell B，Gomez－Vicente L，et al.Gabapentin in the treatment of ocular neuromyotonia［J］.Rev Neurol，2009，48:332－333.

［40］Meyniel C，Ollivier Y，Hamidou M，et al.Dramatic improvement of refractory Isaacs’syndrome after treatment with dronabinol［J］.Clin Neurol Neurosurg，2011，113:323－324.