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    急性腎損傷的尿生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

    2013-01-22 05:17:56趙建輝何紅權(quán)
    浙江醫(yī)學(xué) 2013年23期
    關(guān)鍵詞:腎臟病肌酐監(jiān)護(hù)

    趙建輝 何紅權(quán)

    ●綜 述

    急性腎損傷的尿生物標(biāo)記物研究進(jìn)展

    趙建輝 何紅權(quán)

    近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)急性腎衰竭(acute renal failure,ARF)的概念進(jìn)行了廣泛而深入的論證。急性、相對(duì)輕度的腎臟損傷或腎功能受損(表現(xiàn)為尿量與血液生化指標(biāo)的改變),常提示臨床預(yù)后不良。因此,國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟病基金會(huì)及急診醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)組成的專(zhuān)家組于2005年將ARF更名為急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)。AKI的發(fā)展,特別是在重癥監(jiān)護(hù)病房的環(huán)境中,與不斷增加的發(fā)病率、病死率和住院費(fèi)用有關(guān)。及時(shí)診斷和危險(xiǎn)分層對(duì)指導(dǎo)治療和預(yù)防疾病進(jìn)展是必要的,但目前可用的診斷工具大部分對(duì)AKI的早期診斷不敏感。近年來(lái),人們將更多的目光投向尿生物標(biāo)記物的研究,其對(duì)腎臟疾病的診斷特異性強(qiáng),又屬于非侵入性檢查,因此受到越來(lái)越多研究的重視。許多尿液中的蛋白質(zhì)被研究可能是AKI的早期標(biāo)志物,如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C(Cys C)、白介素18(IL-18)和腎損傷分子1(KIM-1)已經(jīng)很有前景。本文就AKI的尿液生物標(biāo)記物綜述如下。

    1 AKI的定義

    AKI是指各種原因引起腎臟功能損害,在短時(shí)間內(nèi)引起氮質(zhì)代謝產(chǎn)物積聚,水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)及全身并發(fā)癥,是一種嚴(yán)重的臨床綜合征。2002年急性透析質(zhì)量倡議組(ADQI)制定RIFLE分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),將其分為風(fēng)險(xiǎn)期、損傷期、衰竭期、丟失期和終末期腎病。但這一分期標(biāo)準(zhǔn)存在一定局限性,如診斷的靈敏度和特異度不高,未考慮年齡、性別、種族等因素。2005年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(AKIN)制定了新的共識(shí)。AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為腎功能在48h內(nèi)突然減退,表現(xiàn)為血肌酐升高(絕對(duì)值≥26.4μmol/L或血肌酐比基礎(chǔ)值升高>50%)或尿量減少<0.5ml/(kg·h),時(shí)間超過(guò)6h。該共識(shí)仍使用分層診斷標(biāo)準(zhǔn)但僅保留前3個(gè)急性病變期,且對(duì)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作了調(diào)整,其規(guī)定診斷的時(shí)間窗為48h,強(qiáng)調(diào)了血肌酐的動(dòng)態(tài)變化,為臨床的早期干預(yù)提供了可行性。2012年全球腎臟病改善預(yù)后工作組(KDIGO)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)融合了先前的ADQI-RIFLE標(biāo)準(zhǔn)和AKIN-AKI標(biāo)準(zhǔn)的各自?xún)?yōu)點(diǎn)。符合以下情況之一者即可被診斷AKI:(1)48h內(nèi)血肌酐升高超過(guò)26.5μmol/L;(2)血肌酐升高超過(guò)基礎(chǔ)1.5倍(確認(rèn)或推測(cè)在7d內(nèi)發(fā)生);(3)尿量<0.5ml/(kg· h),且持續(xù)6h以上。注意單用尿量改變作為判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí),需除外尿路梗阻及其它原因?qū)е碌哪蛄繙p少。

    2 AKI早期診斷的尿生物標(biāo)記物

    雖然對(duì)AKI的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了很大提高,治療方法有了很大進(jìn)步,但AKI的發(fā)生率和病死率仍然較高,是重癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AKI的早期診斷有利于預(yù)后的改善,但臨床常用的診斷指標(biāo)往往滯后于AKI的發(fā)生,導(dǎo)致早期診斷困難,阻礙了AKI臨床研究和治療進(jìn)展[1-2]。有研究發(fā)現(xiàn),許多新的生物標(biāo)記物可用于早期診斷AKI及評(píng)估預(yù)后,并且優(yōu)于傳統(tǒng)診斷指標(biāo)[3-6]。NGAL、IL-18、KIM-1、Cys C是目前最受關(guān)注的幾種標(biāo)記物,對(duì)AKI早期診斷及預(yù)后有確切的預(yù)測(cè)能力。在所有生物標(biāo)記物中,NGAL是最有前途的AKI標(biāo)志物,其預(yù)測(cè)腎功能衰竭遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于血清肌酐[7]。通過(guò)測(cè)定尿NGAL,可以極早期發(fā)現(xiàn)AKI,給予及時(shí)有效的治療,終止進(jìn)一步發(fā)展為AKI或限制AKI的嚴(yán)重程度,并由此減少腎臟替代治療(RRT)率、住院天數(shù)和(或)病死率風(fēng)險(xiǎn)。NGAL檢測(cè)將成為危重病急救醫(yī)學(xué)、兒科和手術(shù)治療中的一個(gè)極為重要的診斷工具[8]。Torregrosa等[9]的研究表明,在接受心臟手術(shù)和冠狀動(dòng)脈造影的急性冠脈綜合征或心臟衰竭患者中,尿NGAL是AKI的早期標(biāo)志物,比Cys C或IL-18具有較高的預(yù)測(cè)值,尿NGAL增加是心臟手術(shù)后急性腎損傷的早期征兆[10]。Shavit等[11]的研究數(shù)據(jù)顯示,在一般的外科手術(shù)人群中,NGAL可作為術(shù)后感染有效的早期生物標(biāo)記物,但由于慢性腎臟病和糖尿病的存在升高了NGAL的水平,可能影響其預(yù)測(cè)值。一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究顯示,尿IL-18和尿NGAL,但不是血漿NGAL,與接受心臟手術(shù)的兒童后續(xù)的AKI和不良預(yù)后相關(guān)[12]。

    在衡量生物標(biāo)記物對(duì)AKI早期診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值時(shí),也需要綜合考慮其他一些影響因素。Endre等[13]對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房的529例患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察研究,評(píng)估γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(AP)、NGAL、Cys C、KIM-1、IL-18對(duì)腎損傷的診斷和預(yù)測(cè)性能。使用ROC曲線(xiàn)下面積(area under curve,AUC)對(duì)急性腎損傷、透析或死亡的診斷和預(yù)測(cè)進(jìn)行比較,并依據(jù)基線(xiàn)腎功能(估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率,eGFR)、腎損傷的持續(xù)時(shí)間對(duì)患者進(jìn)行分層后重新評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn),所有患者中沒(méi)有任何一個(gè)生物標(biāo)記物診斷或預(yù)測(cè)AKI的AUC在0.7以上,NGAL、Cys C和IL-18能預(yù)測(cè)透析(AUC在0.7以上),KIM-1以外的所有生物標(biāo)記物能夠預(yù)測(cè)7d內(nèi)的死亡(AUC為0.61~0.69)。依據(jù)eGFR、腎損傷持續(xù)時(shí)間或兩者進(jìn)行分層后,生物標(biāo)記物的的預(yù)測(cè)性能得到了改進(jìn)。當(dāng)eGFR<60ml/(min·1.73m2),Cys C、KIM-1的AUC在損傷后6h內(nèi)分別為0.69和0.73,在12~36h,Cys C(0.88)、NGAL(0.85)和IL-18(0.94)也有相似表現(xiàn)。當(dāng)eGFR>60ml/(min·1.73m2),GGT、Cys C、NGAL在損傷后6h內(nèi)AUC達(dá)到最高(0.73、0.68、0.68);在損傷后6~12h,AP以外的所有生物標(biāo)記物AUC在0.68~0.78;12h以后,NGAL(0.71)和KIM-1(0.66)表現(xiàn)是最好的。因此,評(píng)估生物標(biāo)記物診斷AKI的性能時(shí),應(yīng)把基線(xiàn)的腎功能和損傷的持續(xù)時(shí)間考慮在內(nèi)。Ralib等[14]比較了生物標(biāo)記物的3種定量方法的診斷和預(yù)后價(jià)值:生物標(biāo)記物的絕對(duì)濃度,尿肌酐標(biāo)準(zhǔn)化后的濃度及標(biāo)志物的排泄率。結(jié)果顯示尿生物標(biāo)記物的標(biāo)準(zhǔn)化濃度提高了早期AKI和臨床結(jié)果的預(yù)測(cè),但對(duì)已經(jīng)確定AKI診斷的患者沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)。

    3 不同病因中的尿生物標(biāo)記物

    3.1 肝臟移植 NGAL是一種新型、敏感和特異的生物標(biāo)記物,在腎臟損傷后迅速釋放。在多種臨床情況中均可預(yù)測(cè)AKI。Wagener等[15]研究收集92例肝臟移植患者的尿液(18例活體親屬和74例死者),在手術(shù)前、肝移植再灌注后0、3、18和24h后分別用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定NGAL,通過(guò)計(jì)算尿NGAL/CRE校正尿NGAL濃度。AKI的定義為RIFLE階段腎臟疾病的Risk標(biāo)準(zhǔn)(血清肌酐值增加>50%)。結(jié)果顯示手術(shù)前尿NGAL/CRE比值較低,再灌注后立即增加,3h達(dá)到頂峰,18h和24h仍持續(xù)升高。再灌注后3、18h后發(fā)生AKI的患者,尿NGAL/ CRE更高。尿NGAL/CRE預(yù)測(cè)AKI的AUC,再灌注后3h為0.800,18h為0.636。因此認(rèn)為NGAL/CRE能夠預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后3、18h發(fā)生的AKI,并具有良好的辨別力。酈憶等[16]的研究結(jié)果也顯示,尿NGAL在肝移植術(shù)后早期AKI的診斷上表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度,也許能作為肝移植術(shù)后AKI早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。

    3.2 造影劑相關(guān)性腎損害 一項(xiàng)前瞻性、非盲、隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)顯示尿NGAL明顯升高的患者將受益于早期臨床干預(yù),并且尿NGAL值升高明顯的患者,造影劑相關(guān)性腎損害(CIN)的發(fā)生率也在較高[17]。

    3.3 心臟病手術(shù) AKI通常發(fā)生在小兒心臟病手術(shù)后,并引起不良后果。Parikh等[18]進(jìn)行一項(xiàng)前瞻性、多中心、隊(duì)列研究,結(jié)果顯示術(shù)后尿IL-18和尿NGAL與嚴(yán)重AKI強(qiáng)烈相關(guān),多變量調(diào)整后,尿IL-18和NGAL水平最高的1/5 AKI患者分別是最低的1/5患者的6.9和4.1倍。高水平的IL-18、NGAL與較長(zhǎng)的住院時(shí)間,較長(zhǎng)的ICU住院時(shí)間以及機(jī)械通氣時(shí)間有關(guān)。另有研究顯示,心臟手術(shù)后AKI患者術(shù)后入住重癥監(jiān)護(hù)病房即刻的尿NGAL水平顯著升高,對(duì)診斷AKI具有較高的準(zhǔn)確性,其診斷AKI的時(shí)間早于血肌酐,尿NGAL可作為成人心臟術(shù)后AKI的早期診斷標(biāo)志物[19]。

    3.4 重癥監(jiān)護(hù)病房 Siew等[20]前瞻性評(píng)估研究在患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房24h內(nèi),尿IL-18預(yù)測(cè)AKI、死亡和急性透析的能力。結(jié)果451例患者中,86例在進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房48h內(nèi)發(fā)生AKI,尿IL-18中位數(shù)為426pg/ mg,未發(fā)生AKI的的患者為248pg/mg。尿IL-18在24h內(nèi)預(yù)測(cè)后續(xù)AKI的ROC面積為0.62,對(duì)于eGFR在75ml/(min·1.73m2)以上的患者,ROC曲線(xiàn)下面積會(huì)小幅提高到0.67。IL-18中位數(shù)最高的是入院時(shí)發(fā)生敗血癥的患者,為508pg/mg,這些患者在入住重癥監(jiān)護(hù)病房28d內(nèi)接受急性透析時(shí)的中位數(shù)為571pg/mg,臨近死亡時(shí)為532pg/mg,顯示尿IL-18可以獨(dú)立預(yù)測(cè)入住重癥監(jiān)護(hù)病房28d內(nèi)發(fā)生急診透析和死亡的復(fù)合結(jié)果。石海鵬等[21]研究發(fā)現(xiàn),隨著尿KIM-1濃度的升高,患者重癥監(jiān)護(hù)病房的住院時(shí)間明顯延長(zhǎng),機(jī)械通氣的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間明顯增加,表明尿KIM-1濃度的升高和多臟器功能不全發(fā)生率的增加密切相關(guān),尿KIM-1濃度的升高反映了重癥監(jiān)護(hù)病房患者腎臟的進(jìn)行性損傷,芪參活血顆??煽s短腎功能恢復(fù)時(shí)間,縮短機(jī)械通氣時(shí)間及血管活性藥物使用時(shí)間,但在改善AKI預(yù)后方面,并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[22]。

    3.5 腎移植 Szeto等[23]研究了63例因腎功能逐步惡化需要移植活檢的腎移植患者,研究表明對(duì)腎移植患者,如果不考慮腎臟病理,尿KIM-1的表達(dá)提供了有關(guān)腎功能衰退發(fā)生率的預(yù)后信息。

    3.6 腎毒性 Ferreira等[24]的研究顯示尿再生胰島細(xì)胞源性蛋白IIIβ和凝溶膠蛋白均能夠區(qū)別由順鉑或慶大霉素引起的腎毒性,在由順鉑引起的腎毒性患者中,這兩種標(biāo)志物均未發(fā)現(xiàn)升高。

    3.7 鑒別診斷 Singer等[25]研究顯示尿NGAL水平可有效區(qū)分腎性和腎前性AKI,AUC為0.87。NGAL水平超過(guò)104mug/L提示腎性AKI(似然比為5.97),而NGAL水平<47mug/L可以排除腎性AKI(似然比為0.2)。Heller等[26]研究顯示尿鈣衛(wèi)蛋白對(duì)AKI的鑒別診斷的準(zhǔn)確度是很高的,腎性AKI與腎前性AKI比較,鈣衛(wèi)蛋白濃度顯著增加,大約高出腎前性AKI60倍,ROC曲線(xiàn)下面積為0.97,提示在預(yù)測(cè)腎性AKI方面有很高的準(zhǔn)確度。

    4 展望

    由于疾病的特殊性,AKI需要準(zhǔn)確和快速地作出診斷,以期早期干預(yù)、改善患者預(yù)后。雖然許多生物標(biāo)記物在早期快速診斷中有很大的應(yīng)用前景,但其病理生理機(jī)制及不同的病因?qū)W機(jī)制導(dǎo)致每種生物標(biāo)記物在不同病因中的靈敏度和特異度不盡相同。近期,生物標(biāo)記物組概念的引入在較大程度上校正偏差,統(tǒng)一特異度和靈敏度,提高診斷準(zhǔn)確率。一個(gè)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示尿NGAL和KIM-1聯(lián)合可預(yù)測(cè)透析開(kāi)始時(shí)間或住院期間死亡的復(fù)合終點(diǎn),與傳統(tǒng)的評(píng)估比較,兩者都提高了凈風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)[27],聯(lián)合應(yīng)用尿肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、NGAL可在心臟術(shù)后比血肌酐更早診斷AKI[28]。迄今為止,AKI生物標(biāo)記物研究中存在的主要問(wèn)題在于現(xiàn)有的研究大多是單中心的研究,包括數(shù)量有限的患者,使用冷凍樣品,沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)。但作為臨床敏感且無(wú)創(chuàng)傷性的檢測(cè),AKI的尿液生物標(biāo)記物大有前景。目前許多臨床醫(yī)療中心正在積極進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,以便積累相關(guān)的經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù),盡早應(yīng)用于臨床。

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    2013-05-02)

    (本文編輯:嚴(yán)瑋雯)

    312500 新昌縣人民醫(yī)院腎內(nèi)科

    趙建輝,Email:zhaojianhui_2008@sina.com

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