老年性聾的發(fā)病原因及其機(jī)制

郭思荃 戴春富

·綜 述·

老年性聾的發(fā)病原因及其機(jī)制

郭思荃 戴春富

老年性聾（ARHL）已成為感音神經(jīng)性聽力損失的常見原因之一。其病程長(zhǎng)、發(fā)病隱匿，患者就診時(shí)常已經(jīng)出現(xiàn)明顯的聽力損失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。本文就ARHL發(fā)病原因及其機(jī)制的相關(guān)研究作一回顧。

老年性聾（presbyacusis or age-related hearing loss，ARHL）是指隨著年齡增長(zhǎng)，雙耳聽力對(duì)稱性、進(jìn)行性下降，以高頻聽力下降為主的感音神經(jīng)性聽力損失，并以聽覺敏感度下降和噪聲環(huán)境中言語(yǔ)識(shí)別率下降為主要特征。ARHL影響40％以上的老年人群，引起交流障礙、感覺剝奪，隨之可引起認(rèn)知改變、人格改變、脫離社會(huì)等不良影響。其主要的病理變化可表現(xiàn)為：血管紋老化引起能量轉(zhuǎn)導(dǎo)減少；基底膜增厚、鈣化、透明變性；內(nèi)、外毛細(xì)胞萎縮，支持細(xì)胞減少；螺旋韌帶和血管紋萎縮；螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞退變，耳蝸神經(jīng)纖維變性。早在1964年Schuknecht等［1］首先根據(jù)內(nèi)耳病理和聽力圖把ARHL分為4類，即感音性、神經(jīng)元性、血管紋性或代謝性、耳蝸傳導(dǎo)性。隨后加入了另外2種類型：混合型和中間型。后者約占總病例的25％［2］。在1985年Welsh等［3］又補(bǔ)充了中樞型ARHL，發(fā)現(xiàn)聽覺各級(jí)中樞特別是大腦皮質(zhì)聽區(qū)神經(jīng)元呈現(xiàn)退行性變。ARHL的病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。可能的發(fā)病機(jī)制不僅包含聽覺系統(tǒng)衰老過程，還受到生活中環(huán)境與社會(huì)因素的影響。相當(dāng)多的患者是各種綜合因素混雜導(dǎo)致。耳蝸?zhàn)鳛锳RHL的發(fā)源地一說已經(jīng)得到了普遍的認(rèn)同，但是衰老對(duì)內(nèi)耳造成的直接改變還存在爭(zhēng)議。目前的研究表明，ARHL的發(fā)病可能與下列因素有關(guān)。

1 外環(huán)境因素

環(huán)境因素主要包括噪聲暴露，化學(xué)因素暴露，醫(yī)療因素，毒性化學(xué)物質(zhì)，全身健康狀況，激素、酒精、尼古丁的攝入，飲食和社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素等。這些因素造成的損傷長(zhǎng)年累月的積累可增加患ARHL的風(fēng)險(xiǎn)。ARHL相關(guān)的環(huán)境因素中研究的最全面的是噪聲。研究提示噪聲暴露會(huì)影響ARHL的發(fā)病，可能使ARHL的患病年齡提前［4］。與ARHL發(fā)病相關(guān)的基因也可能是通過增加人體對(duì)噪聲的敏感度而起作用的［5］，在導(dǎo)致聽力損失時(shí)噪聲和老化可能是相互累加或相互作用的。

2 內(nèi)環(huán)境的改變

2.1 血液流變學(xué) 老化過程中，血液流變學(xué)可發(fā)生一些年齡相關(guān)的變化，如血黏度增高及紅細(xì)胞變形性降低等，可導(dǎo)致血液流變性下降，致血液呈高凝狀態(tài)；并可有微血栓形成，從而影響了內(nèi)耳的血供、氧供，造成慢性缺血、缺氧，導(dǎo)致或加速ARHL的發(fā)生。因此積極預(yù)防心血管疾病，降低血黏度，可延緩ARHL的發(fā)生。

2.2 血管病變 人體衰老的基本表現(xiàn)之一動(dòng)脈硬化也會(huì)影響聽覺系統(tǒng)的血管，影響其氧的交換，引起代謝障礙。此外，研究［6］還發(fā)現(xiàn)ARHL患者血清中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的濃度明顯高于對(duì)照組，提示ARHL與ACE間有一定的相關(guān)性。ACE可同時(shí)增加血管緊張素Ⅱ生成和緩激肽滅活，從而影響全身血液循環(huán)并波及內(nèi)耳微循環(huán)，引起內(nèi)耳供血不足、供氧下降，導(dǎo)致細(xì)胞缺血、缺氧，引起或加重聽力損傷。

2.3 神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)的改變 谷氨酸（glutamate，Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其興奮毒性可以解釋老化過程中低氧和局部缺血有關(guān)的腦損傷。越來越多的證據(jù)表明Glu也作為內(nèi)耳傳入神經(jīng)遞質(zhì)，在內(nèi)耳毛細(xì)胞傳入神經(jīng)突觸中介導(dǎo)快速的信號(hào)傳遞［7］。故其興奮毒性也可以解釋發(fā)生在耳蝸Corti器的急性損傷，包括放射狀神經(jīng)纖維水腫和I型神經(jīng)元缺失。

γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）是目前研究較為深入的一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，它參與多種代謝活動(dòng)，具有很高的生理活性。對(duì)ARHL動(dòng)物的研究［8］發(fā)現(xiàn)，耳蝸核內(nèi)的GABA免疫反應(yīng)神經(jīng)元較對(duì)照組明顯減少，致GABA合成和釋放明顯減少。這種GABA介導(dǎo)的抑制下降或喪失可能與ARHL有關(guān)。

2.4 鉀離子的改變 血管紋性老年性聾（strial presbycusis）是ARHL中的重要類型，發(fā)病機(jī)制為耳蝸內(nèi)電位（endocochlear potential，EP）受各種因素的影響而下降。鉀離子（K+）循環(huán)理論認(rèn)為，K+是耳蝸EP產(chǎn)生及聽覺機(jī)械-電轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要載流子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與野生型小鼠相比較，只攜帶1個(gè)Na-K-2Cl聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)子1（NKCC1）或α2Na，K-ATP酶（α2Na，KATPase）等位基因的小鼠（雜合子）可呈現(xiàn)伴EP下降的年齡相關(guān)性聽力下降［9］。另外，小鼠耳蝸內(nèi)K+電壓門控通道蛋白KCNQ1及NKCC1蛋白的表達(dá)也隨年齡增長(zhǎng)而減少［10］，這表明K+轉(zhuǎn)運(yùn)異常可能在血管紋性老年性聾的發(fā)病中起一定作用。

3 m tDNA突變

近期的分子生物學(xué)研究已證實(shí)獲得性線粒體DNA突變是ARHL的原因之一［11］。早在1997年，Bai等［12］就已從ARHL患者耳蝸中發(fā)現(xiàn)了mtDNA的共同缺失（common deletion，CD），即4977bp的缺失，其突變?cè)贏RHL發(fā)病機(jī)制中的作用已受到廣泛關(guān)注。對(duì)ARHL患者顳骨標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA 4977bp缺失突變的平均突變率為32％，而同齡正常人僅為12％［13］。最近還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素C氧化酶亞基3（COX3）在ARHL患者的螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中表達(dá)減少，mtDNA的共同缺失及mtDNA主要弧區(qū)基因缺失都與COX3的表達(dá)不足有關(guān)，且后者突變水平較CD更高［14］。此外，線粒體基本切除修復(fù)功能缺陷及線粒體轉(zhuǎn)錄因子A的高表達(dá)使mtDNA復(fù)制增多，造成了衰老過程中內(nèi)耳m tDNA的缺失［15］。

4 核基因突變

由于人和鼠的聽覺系統(tǒng)相似，能引起鼠ARHL的基因可能在人類中也存在類似的基因，因此對(duì)于鼠系中存在的ARHL相關(guān)基因研究為了解人類ARHL的病因機(jī)制提供了參考。目前已確定與ARHL相關(guān)的核基因有ahl［16］、ahl2［17］和ahl3［18］。其中，研究推測(cè)ahl基因與某些遺傳性聾基因存在相對(duì)應(yīng)的關(guān)系，有可能互為等位基因［16］，而ahl2可能是引起早發(fā)性ARHL的主要原因［17］，ahl3主要在遲發(fā)性ARHL中起作用［18］。近年來發(fā)現(xiàn)的ARHL相關(guān)基因還包括Cdh23ahl等位基因（編碼鈣黏蛋白）以及KCNQ4、N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2、GRHL2、GRM7基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）［19］。

5 代謝性因素

5.1 氧化應(yīng)激 活性氧（reactive oxygen，ROS）造成的氧化損傷在ARHL發(fā)生過程中起重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)耳蝸暴露于高強(qiáng)度噪聲中時(shí)，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生ROS［20］。缺乏抗氧化酶Sod1的小鼠發(fā)生年齡相關(guān)性耳蝸毛細(xì)胞損傷的概率增加［21］，且對(duì)噪聲相關(guān)性聽力損失表現(xiàn)出更高的敏感度［22］。對(duì)CBA/J小鼠的實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，發(fā)生在耳蝸的氧化蛋白損傷也增加［23］。近年來對(duì)老年人群的臨床實(shí)驗(yàn)表明，血漿中低濃度的褪黑激素可能與ARHL患者高頻聽力損失有關(guān)［24］。此外，線粒體靶向過氧化氫酶表達(dá)增加可減少小鼠耳蝸毛細(xì)胞損傷［25］。MCAT轉(zhuǎn)基因中年小鼠的聽性腦干電位（audtory brainsem response，ABR）各頻率的聽閾平均值均明顯低于同年齡的野生種群［25］。細(xì)胞計(jì)數(shù)也表明過氧化氫酶的高表達(dá)能減少外毛細(xì)胞和內(nèi)毛細(xì)胞損傷，與ABR結(jié)果相一致。耳蝸DNA氧化損傷隨年齡增長(zhǎng)而增加，線粒體靶向過氧化氫酶的高表達(dá)可以減少這種損傷的發(fā)生［25］。

5.2 細(xì)胞凋亡 一些研究［26］發(fā)現(xiàn)某些品系小鼠耳蝸的老化與凋亡相關(guān)基因的表達(dá)增加有關(guān)，如Bcl-2家族成員Bak、Bax和Bim。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已在小鼠耳蝸中發(fā)現(xiàn)大量末端標(biāo)記法陽(yáng)性的毛細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［27］。熱量限制能延緩老年小鼠ARHL的發(fā)生，降低細(xì)胞凋亡水平，并減少耳蝸線粒體促凋亡基因Bak的表達(dá)［28］。而長(zhǎng)期高脂膳食則會(huì)增加大鼠內(nèi)耳線粒體損傷及凋亡的發(fā)生率［29］。中年Bak-/-小鼠的ABR各頻率的聽閾均值均明顯低于同齡野生種群，但中高頻率的聽閾均值與年輕的野生種群小鼠相比無明顯不同［25］，這提示Bak可能是ARHL發(fā)生、發(fā)展所必需的。同時(shí)，細(xì)胞計(jì)數(shù)表明Bak基因缺陷增加了耳蝸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及外毛細(xì)胞的存活率，這也與ABR結(jié)果相一致。老化可使野生型小鼠耳蝸中末端標(biāo)記法陽(yáng)性的細(xì)胞增多，但是在Bak-/-小鼠耳蝸中此種細(xì)胞數(shù)目并不隨年齡增長(zhǎng)而增多。百草枯（1，1’-二甲基-4，4’-聯(lián)吡啶氯化物）通過生成活性氧損傷耳蝸神經(jīng)細(xì)胞［30］，其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激能增加野生型小鼠細(xì)胞中BakmRNA的表達(dá)［25］，而從Bak基因缺陷小鼠中分離出的大部分耳蝸細(xì)胞可以抵抗各種濃度的百草枯誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

除上述幾個(gè)方面外，laminin在血管紋基底膜的沉積、聽覺中樞神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的增加、阿爾茨海默病患者老年斑和神經(jīng)元纖維殘跡在聽覺系統(tǒng)的分布以及機(jī)械性因素（如聽骨鏈變性、耳蝸導(dǎo)水管阻塞）等，都在ARHL的發(fā)生、發(fā)展起一定的作用。

綜上所述，ARHL病因復(fù)雜，是多環(huán)節(jié)、多因素共同作用的結(jié)果，涉及人體生理、病理、生化和分子等各個(gè)方面。不同病因或誘因作用的詳細(xì)病理及分子生物學(xué)機(jī)制仍需不斷探索研究，從而為ARHL的對(duì)因治療提供理論依據(jù)。

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（本文編輯 楊美琴）

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2012-11-27）

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戴春富（Email：cfdai66＠yahoo.com.cn）