血清降鈣素原及C反應(yīng)蛋白在感染性疾病中的應(yīng)用前景

范方松, 杜萬紅

血清降鈣素原及C反應(yīng)蛋白在感染性疾病中的應(yīng)用前景

范方松*, 杜萬紅

（解放軍第163醫(yī)院老年病科, 長(zhǎng)沙 410003）

血清降鈣素原（PCT）是降鈣素前肽物質(zhì)，正常情況下由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生。C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在白細(xì)胞介素-6作用下由肝細(xì)胞分泌產(chǎn)生。有關(guān)資料表明，感染時(shí)血清PCT及CRP水平升高，并與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在臨床檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)兩者在診斷感染性疾病靈敏度上差異不明顯，但在特異性上PCT明顯高于CRP。兩者聯(lián)合檢測(cè)在鑒別診斷感染性疾病和非感染性疾病、監(jiān)測(cè)危重癥及感染、指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用、判斷治療效果及評(píng)估預(yù)后上有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值與良好的應(yīng)用前景。PCT產(chǎn)生機(jī)制及其在重癥感染時(shí)的來源、作用機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步研究。

降鈣素原; C反應(yīng)蛋白質(zhì); 傳染病

感染性疾病是臨床上較為常見的疾病，其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，是危重癥患者的主要死亡原因之一。因感染性疾病患者的病原學(xué)診斷需要一定的技術(shù)條件和時(shí)間周期，待結(jié)果出來之前醫(yī)師只能憑借臨床經(jīng)驗(yàn)給患者用藥，因此，常影響對(duì)感染的診斷和治療，造成抗生素的濫用及患者的經(jīng)濟(jì)、精神負(fù)擔(dān)，因而準(zhǔn)確地診斷感染并采取有效的治療措施對(duì)危重癥患者有十分重要的意義。嚴(yán)重感染、感染性休克、感染致多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）患者病死率達(dá)35%～70%[1]。所以，需要尋找一種快捷、簡(jiǎn)單、行之有效的實(shí)驗(yàn)室診斷方法，進(jìn)行細(xì)菌感染的診斷。合理抗感染治療，避免因抗生素的濫用而產(chǎn)生耐藥性，可明顯改善危重癥患者的預(yù)后。近年來大量研究表明血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）及C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）聯(lián)合檢測(cè)在臨床應(yīng)用中有重大價(jià)值。本文就血清PCT及CRP在感染性疾病中的診斷、監(jiān)測(cè)危重癥及感染、指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用、判斷治療效果及評(píng)估預(yù)后作一綜述。

1 概 述

PCT是無激素活性的降鈣素（calcitonin，CT）前肽物質(zhì)，是由116個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子量為13kD的糖蛋白。正常條件下，人血清中PCT含量很低，PCT在甲狀腺C細(xì)胞中生成并裂解出CT，當(dāng)發(fā)生全身嚴(yán)重細(xì)菌感染等異常情況下，血清PCT含量顯著升高，這可能與甲狀腺外的器官（主要是肝臟肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞、外周血單核細(xì)胞、部分臟器神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞也是產(chǎn)生PCT的重要場(chǎng)所）產(chǎn)生PCT有關(guān)，在甲狀腺切除后嚴(yán)重感染患者血中PCT含量仍然升高。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)菌內(nèi)毒素、多種促炎細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α等）可以刺激PCT的釋放。

CRP是第一個(gè)確認(rèn)的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在急性創(chuàng)傷和感染時(shí)其血濃度急劇升高。CRP的分子量為105500，由含有五個(gè)相同的未糖基化的多肽亞單位組成，每個(gè)亞單位含有187個(gè)氨基酸，這些亞單位間通過非共價(jià)鍵連結(jié)成環(huán)狀的五聚體，并有一個(gè)鏈間二硫鍵。CRP不僅結(jié)合多種細(xì)胞、真菌及原蟲等體內(nèi)的多糖物質(zhì)，在鈣離子存在的條件下，還可以結(jié)合卵磷脂和核酸。結(jié)合后的復(fù)合體具有對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活作用，作用于血清補(bǔ)體C1（C1q）。CRP可以引發(fā)對(duì)侵入細(xì)胞的免疫調(diào)理作用和吞噬作用，而表現(xiàn)炎癥反應(yīng)。CRP是一種能與肺炎鏈球菌C多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，半衰期19h；血清CRP由肝臟合成，白細(xì)胞介素-1b、白細(xì)胞介素-6以及腫瘤壞死因子α是其合成的最重要的調(diào)節(jié)因子。

2 PCT和CRP檢測(cè)的臨床比較

周黎[2]研究表明在診斷細(xì)菌性感染時(shí)PCT的臨床應(yīng)用價(jià)值高于CRP。PCT和CRP臨床符合性比較結(jié)果顯示：PCT靈敏度為85%，特異性為86.7%，總符合率為85.7%；CRP靈敏度為90%，特異性為67%；總符合率為80%。數(shù)據(jù)顯示PCT和CRP在感染性疾病靈敏度上差異不明顯，但在特異性上PCT明顯高于CRP。CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，多種因素均可引起其升高，包括心血管疾病也會(huì)導(dǎo)致其升高，所以臨床單憑CRP一項(xiàng)標(biāo)志物，大大限制了輔助診斷作用。臨床也需要更敏感、更特異的標(biāo)志物來輔助對(duì)重癥感染和敗血癥的診治。PCT作為新的感染標(biāo)志物，水平不受非感染因素影響，因此PCT對(duì)細(xì)菌感染的診斷價(jià)值明顯高于白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)及CRP，是一項(xiàng)靈敏度好、特異性高的具有鑒別診斷意義的新指標(biāo)。

3 PCT和CRP在感染性疾病中的應(yīng)用

3.1 鑒別診斷感染性疾病和非感染性疾病

臨床上針對(duì)感染發(fā)熱的患者，往往根據(jù)外周血WBC計(jì)數(shù)和分類來判斷是否存在細(xì)菌感染，從而作為是否使用抗生素的依據(jù)。但這些指標(biāo)往往對(duì)于感染的診斷敏感性和特異性均不高。杜翠霞[3]將1年內(nèi)收治的40例細(xì)菌感染患者作為觀察組，另外選擇同期在該院進(jìn)行體檢的40例健康者作為對(duì)照組進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的PCT和CRP水平顯著高于對(duì)照組。PCT通過游離形式存在于健康人的血清中，健康人群或者非感染性疾病患者的PCT含量十分稀少，約＜0.1μg/L，甚至檢測(cè)不到。當(dāng)機(jī)體處于病毒感染和自身免疫性疾病炎癥反應(yīng)時(shí)PCT是處于較低水平的。檢測(cè)PCT水平有助于區(qū)別細(xì)菌和病毒引起的炎癥反應(yīng)，對(duì)提高臨床診斷的準(zhǔn)確性十分有利。PCT有助于感染性全身炎癥反應(yīng)的早期診斷和鑒別診斷。在感染急性期，被激活的單核細(xì)胞可釋放白介素，在感染發(fā)生后24h CRP開始升高，48h達(dá)到高峰。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過研究也已證實(shí)，在疾病的恢復(fù)期，CRP含量會(huì)急速下降，且其水平能顯著反映患者的感染程度。但是，需要注意的是，CRP作為急性炎癥期產(chǎn)生的一種特種蛋白，是一種經(jīng)典的炎性標(biāo)志物，升高幅度與感染程度呈正相關(guān)。所以，PCT和CRP水平檢測(cè)可用于感染性疾病的診斷，對(duì)臨床診治具有重要指導(dǎo)意義。

3.2 監(jiān)測(cè)危重癥及感染

MODS是危重癥患者死亡的重要原因之一，其病死率在50%以上[4]。正確預(yù)測(cè)、判斷MODS是目前危重癥患者診治所面臨的一個(gè)重要課題，亦是進(jìn)一步降低多發(fā)傷患者病死率的關(guān)鍵。嚴(yán)重多發(fā)傷患者由于傷情嚴(yán)重、隱匿、多變，常易繼發(fā)MODS而導(dǎo)致不良預(yù)后。吳建國(guó)等[5]研究證實(shí)嚴(yán)重創(chuàng)傷早期外周血CRP及PCT含量與多發(fā)傷后MODS發(fā)生存在一定相關(guān)性；峰值出現(xiàn)在24～48h，隨著傷后時(shí)間的延長(zhǎng)，各項(xiàng)指標(biāo)逐漸降低，聯(lián)合檢測(cè)其相關(guān)性更高，可靠性更好。因此，對(duì)于嚴(yán)重多發(fā)傷患者，早期聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測(cè)外周血中CRP及PCT含量可能對(duì)預(yù)測(cè)MODS發(fā)生有一定臨床參考價(jià)值，為早期防治MODS奠定基礎(chǔ)。國(guó)外學(xué)者報(bào)道[6,7]，繼發(fā)于全身炎癥反應(yīng)綜合征的MODS患者血漿PCT產(chǎn)生較CRP早，血漿中的PCT在炎性反應(yīng)發(fā)生4h后開始升高，之后急劇上升并在8～24h內(nèi)維持高水平，而CRP僅是在炎性反應(yīng)發(fā)生8～12h后超過正常值，遠(yuǎn)滯后于PCT，而PCT含量恢復(fù)至正常水平所需的時(shí)間比CRP短。

張劍等[8]檢測(cè)了32例感染性休克患者入院第1，2，4天以及轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)室或死亡前最后一次的CRP、PCT、急性生理和慢性健康評(píng)分-Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE-Ⅱ），按預(yù)后將患者分為死亡組及存活組進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，并做APACHE-Ⅱ評(píng)分與CRP、PCT水平動(dòng)態(tài)變化的相關(guān)性分析。研究顯示感染性休克患者在納入時(shí)的PCT（＞15μg/L）、CRP（＞100mg/L）升高明顯。在死亡組病例中，患者CRP及PCT水平明顯高于存活組；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，在死亡組隨著病情加重CRP及PCT逐漸升高；在存活組，隨著病情好轉(zhuǎn)，CRP及PCT逐漸下降，與病情程度呈正相關(guān)。盤毅輝等[9]選擇59例重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者，其中非感染者28例，并發(fā)感染者31例；另選取26例健康體檢者作為對(duì)照組。分別對(duì)SAP患者及對(duì)照組進(jìn)行血清PCT及CRP水平的測(cè)定。研究結(jié)果顯示，SAP感染組及非感染組血清PCT及CRP水平明顯高于對(duì)照組，而感染組PCT及CRP水平均明顯高于非感染組。提示對(duì)SAP來說，PCT及CRP均為敏感、特異的血清學(xué)標(biāo)志物，可作為判斷SAP患者是否合并感染、病情嚴(yán)重程度、觀察治療效果及評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)。

3.3 指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用

國(guó)內(nèi)外大量研究表明，檢測(cè)PCT及CRP水平可以指導(dǎo)抗生素的使用，從而降低抗生素使用率、減少住院費(fèi)用、減少抗生素給機(jī)體帶來的不利影響、降低抗生素的耐藥。武夏[10]將109例慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者，隨機(jī)分成PCT組（＝52）和常規(guī)治療組（＝57），常規(guī)治療組按常規(guī)治療方法使用抗生素進(jìn)行治療，PCT組通過血清PCT測(cè)定來指導(dǎo)抗生素使用，比較兩組抗生素使用時(shí)間、使用率、臨床有效率、患者住院費(fèi)用、住院時(shí)間及抗生素治療結(jié)束后兩組患者炎性指標(biāo)（白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、CRP）之間差異。研究結(jié)果表明，PCT指導(dǎo)治療可以減少AECOPD患者抗生素用量，平均住院時(shí)間縮短。PCT作為炎性標(biāo)志物，在一定程度上可以指導(dǎo)抗生素的合理應(yīng)用，有助于改善患者病情及預(yù)后，同時(shí)也可以減少抗生素應(yīng)用，從而對(duì)降低住院費(fèi)用及減少耐藥的發(fā)生具有一定臨床意義。

Claeys等[11]在6個(gè)試驗(yàn)中心收集了1002例下呼吸道感染主要是AECOPD患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCT指導(dǎo)治療組使用的抗生素明顯較少，醫(yī)療費(fèi)用減少，抗生素暴露下降，住院時(shí)間縮短，但患者在生命質(zhì)量、臨床癥狀和肺功能改善等方面與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Stolz等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，將208例AECOPD患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組按照PCT水平來指導(dǎo)抗生素的使用（PCT≥0.25μg/L使用抗生素，PCT＜0.25μg/L停用抗生素），而對(duì)照組則根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)來選擇使用抗生素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組抗生素處方量為40%，而對(duì)照組抗生素處方量為72%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組抗生素暴露的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.56，兩組患者的臨床癥狀和肺功能改善、住院日、6個(gè)月內(nèi)再次住院率和再次急性加重率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 判斷治療效果及評(píng)估預(yù)后

朱紅俊等[13]在42例老年重癥肺炎患者入院后第1，3，5天分別進(jìn)行CRP，PCT和WBC檢測(cè)，同時(shí)根據(jù)預(yù)后將42例老年重癥肺炎患者分為死亡組和存活組進(jìn)行對(duì)比分析。研究觀察到兩組老年重癥肺部感染患者第1天CRP（＞50.7mg/L）、PCT（＞10μg/L）明顯高于正常，但WBC增高不明顯。存活組患者隨病情好轉(zhuǎn)，PCT及CRP水平明顯下降，但WBC下降不明顯。死亡組CRP及PCT水平明顯高于存活組（＜0.05）。研究提示PCT及CRP聯(lián)合檢測(cè)可作為老年重癥肺炎患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物，而傳統(tǒng)指標(biāo)WBC不能迅速有效地判斷病情預(yù)后。王敏等[14]對(duì)老年人下呼吸道感染者95例（作為病例組，包括輕度31例、中度34例、重度30例）及30例健康體檢者（作為對(duì)照組），檢測(cè)血清PCT及CRP水平，對(duì)呼吸衰竭發(fā)生率和住院時(shí)間進(jìn)行研究。研究結(jié)果提示病例組血清PCT及CRP水平較對(duì)照組顯著升高；老年人下呼吸道感染者中度組較輕度組、重度組較中度組、重度組較輕度組血清PCT及CRP水平均明顯升高，血清PCT和CRP水平呈正相關(guān)，血清PCT及CRP水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；發(fā)生呼吸衰竭患者血清PCT及CRP水平顯著高于未發(fā)生呼吸衰竭患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明血清PCT及CRP可作為老年人下呼吸道感染的標(biāo)志物，同時(shí)可以評(píng)估老年人下呼吸道感染的嚴(yán)重程度，對(duì)其預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值。

綜上所述，PCT及CRP是理想的早期檢測(cè)感染性疾病的標(biāo)志物，有良好的應(yīng)用前景。兩者聯(lián)合檢測(cè)能及時(shí)有效地診斷是否為細(xì)菌感染性疾病，可提高其診斷的特異性及敏感性，減少誤診率，并指導(dǎo)臨床合理、正確地對(duì)癥治療。同時(shí)，PCT及CRP水平與感染的嚴(yán)重程度呈正比，并隨感染的控制而下降，能及時(shí)反映感染的臨床過程及抗感染療效。另外，動(dòng)態(tài)檢測(cè)其水平變化更有價(jià)值，可指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理應(yīng)用抗生素，在一定程度上防止耐藥及二重感染，并且在判斷治療效果及評(píng)估預(yù)后上也有一定價(jià)值。但有關(guān)PCT的產(chǎn)生機(jī)制及其在重癥感染時(shí)的來源、作用機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。

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（編輯: 張青山）

Application potential of serum procalcitonin and C-reactive protein in infectious diseases

FAN Fang-Song*, DU Wan-Hong

(Department of Geriatrics, Chinese PLA No.163 Hospital, Changsha 410003, China)

Serum procalcitonin (PCT) is propeptide of calcitonin, normally produced by thyroid C cells. And C-reactive protein (CRP) is a sort of acute phase protein secreted by hepatic cells in the induction of IL-6. Substantial studies have shown that the serum levels of PCT and CRP are increased remarkably in the patients who suffered from infectious diseases, and the levels are positively correlated with the severity of the infectious disorders. There is no apparent difference in the sensitivity of diagnosing infectious diseases between the 2 proteins, but the specificity of PCT is higher than that of CRP. It is of great clinical application value and promising application prospect when the 2 proteins are combined together in the differential diagnosis of infection and noninfectious diseases, the monitoring of critical illness and severe infection, the guiding of appropriate antibiotics usage, and the evaluation of curative effects and prognosis. However, how the PCT is produced and through what mechanism it exerts effect remain unclear and need further studies.

procalcitonin; C-reactive protein; communicable diseases

R51

A

10.3724/SP.J.1264.2013.00175

2013?07?23;

2013?09?02

范方松, E-mail: 522305084@qq.com