楊昕
(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心產(chǎn)前診斷門(mén)診,廣東 廣州 510623)
孕期感染是胎兒或者新生兒死亡的重要原因之一,至少5%的婦女在懷孕期間可出現(xiàn)感染癥狀[1]。當(dāng)孕婦被感染時(shí),胎盤(pán)和母體的粘膜會(huì)保護(hù)胎兒免受傷害。通常情況下,8~10周,胚胎開(kāi)始建立防御系統(tǒng),出現(xiàn)巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞。第14周開(kāi)始建立B細(xì)胞和T細(xì)胞系統(tǒng),并出現(xiàn)免疫球蛋白G。而IgA和IgM由于胎兒在宮內(nèi)較少受到外界刺激而處于較低水平。
胚胎期胎兒如果受到感染可以導(dǎo)致流產(chǎn)、先天畸形、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限(IUGR)以及新生兒致病及致死等情況。有文獻(xiàn)報(bào)道,孕期感染占胎兒和新生兒疾病的20%。導(dǎo)致胎兒孕期發(fā)生感染的因素包括特異的感染源、母體感染的嚴(yán)重程度、母體的免疫狀態(tài)、胎兒孕周以及胎盤(pán)和胎兒的防御狀態(tài)等。
TORCH感染包括弓形蟲(chóng)(Toxoplasma)、風(fēng)疹病毒(Rubella)、單純皰疹病毒(Herpes simplex virus,HSV)、巨細(xì)胞病毒(Cytomaglovirus,CMV)及其他微生物感染。因?yàn)槠湓谌焉锲陂g對(duì)胎兒發(fā)育有較大的危害,因此被人們列入產(chǎn)前篩查的主要內(nèi)容之一。但是由于目前檢測(cè)手段的限制,使臨床醫(yī)生在產(chǎn)前為孕婦提供咨詢(xún)時(shí)存在一定的困難,因此,如何在孕期有效地開(kāi)展TORCH篩查,為孕婦及其家屬提供準(zhǔn)確的信息成為目前臨床產(chǎn)前咨詢(xún)亟待解決的問(wèn)題。
CMV屬于皰疹病毒,是一種雙鏈DNA病毒,在胎兒期或新生兒期感染中最為常見(jiàn)。當(dāng)感染CMV時(shí),病毒主要在胎兒腎臟管狀上皮內(nèi)復(fù)制,因此在羊水中可檢測(cè)到此病毒。在育齡婦女中大約50%~70%感染此病毒,且大部分女性在15~35歲可檢測(cè)到此病毒抗體陽(yáng)性。有項(xiàng)研究表明高收入婦女的感染率(50%)高于低收入婦女(15%)[2]。當(dāng)孕婦發(fā)生CMV原發(fā)感染時(shí),其感染胎兒機(jī)會(huì)大約為30%~40%,而胎兒受到CMV感染出現(xiàn)畸形的幾率大概為10%,復(fù)發(fā)感染婦女下傳胎兒的幾率不到2%。總體來(lái)講,新生兒先天性CMV感染率大約為0.2%~2.2%[3],且CMV再發(fā)感染導(dǎo)致胎兒發(fā)生畸形的機(jī)會(huì)明顯比原發(fā)感染低。CMV的主要攜帶者為2歲以下的兒童,有研究表明[4],幼兒園教師和保姆的CMV感染率明顯高于其他女性(11%VS2%)[5],因此有學(xué)者建議懷孕婦女應(yīng)盡量避免接觸此類(lèi)人群。
新生兒發(fā)生CMV感染的典型臨床表現(xiàn)包括脾大、黃疸、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、小頭畸形、顱內(nèi)鈣化及出血點(diǎn),多數(shù)出現(xiàn)顱內(nèi)出血點(diǎn)的胎兒可伴血小板減少。CMV感染胎兒產(chǎn)前超聲表現(xiàn)包括腸回聲增強(qiáng)、側(cè)腦室增寬、顱內(nèi)鈣化斑、非免疫性水腫、腹水、發(fā)育遲緩等。肝臟體積增大及肝內(nèi)強(qiáng)光點(diǎn)雖然常見(jiàn)于弓形蟲(chóng)感染的胎兒,但CMV感染病例中也可見(jiàn)到。
CMV病毒在原發(fā)感染后2~3周可在血液中檢測(cè)到,CMV體外培養(yǎng)時(shí)間平均40天。檢測(cè)CMV感染的方法包括體液培養(yǎng)、血清CMV-IgM抗體或者CMV-DNA定量檢測(cè)。TORCH篩查實(shí)驗(yàn)?zāi)壳笆钱a(chǎn)前篩查CMV的主要手段,而血清抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性或者抗體滴度在3~4周內(nèi)提高4倍提示孕婦近期感染。孕婦出現(xiàn)CMV感染后,IgG抗體可長(zhǎng)期存在,IgM抗體假陽(yáng)性較高,但陽(yáng)性通常提示近期感染,通常體內(nèi)存在30~60天。但值得注意的是,大約一半以上的病例在孕早期檢測(cè)不到IgM,這主要是由于胎兒在早期尚未建立完整的免疫系統(tǒng),而且不同實(shí)驗(yàn)室IgM血清抗體的敏感性差別較大(50%~90%)。如果孕婦血清檢測(cè)呈陽(yáng)性,可建議羊水穿刺進(jìn)行羊水病毒培養(yǎng)或病毒DNAPCR檢測(cè)。據(jù)報(bào)道,羊水培養(yǎng)的敏感性大約為50%~70%,而PCR的敏感性約為77%~100%,兩者聯(lián)合檢測(cè)的敏感性可達(dá)到80%~100%[6]。但如前所述,羊水檢測(cè)在21周前假陰性率較高。
雖然在CMV感染陽(yáng)性的胎兒中僅有10%出現(xiàn)畸形,但預(yù)后較差。受感染胎兒通常伴早產(chǎn)、低體重兒、黃疸、脾大、小頭畸形及血小板減少癥等,大約30%胎兒死亡,80%的受感染胎兒可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受損[4],如智力低下、聽(tīng)力損傷、神經(jīng)肌肉損傷及脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等。而對(duì)于那些孕期受感染,但圍產(chǎn)期無(wú)明顯臨床表現(xiàn)的胎兒,長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)5%~15%的病例出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,一側(cè)或雙側(cè)聽(tīng)力損傷為主要表現(xiàn)[7]。
人類(lèi)細(xì)小病毒B19屬于一種小的單鏈DNA,在5~15歲兒童群體中較為常見(jiàn),通過(guò)呼吸道傳染。大約20%病例在感染期間無(wú)癥狀,身體不適、肌肉酸痛、低熱為感染期的主要癥狀。在B19可疑病例中,大約50%病例為家庭主婦,20%為小學(xué)教師[8]。此病毒在孕婦中的發(fā)生率較低。
孕婦感染B19病毒后,其通過(guò)胎盤(pán)傳染給胎兒的機(jī)會(huì)大約33%。胎兒早期感染主要出現(xiàn)肝臟損害(6周),晚期感染則以骨髓損害為主(4個(gè)月)。此類(lèi)病毒主要影響胎兒造血系統(tǒng)的發(fā)育,阻礙紅細(xì)胞的成熟。因此,受累胎兒會(huì)出現(xiàn)貧血、心功能低下、心肌炎、甚至出現(xiàn)胎兒水腫。
B19病毒感染的胎兒出現(xiàn)水腫的形式多樣,包括腹水、胸水、心包積液、心胸比增大、皮膚水腫、胎盤(pán)增厚以及羊水增多等。一過(guò)性的腹水通常提示B19病毒感染,通常水腫出現(xiàn)于母親感染后4周左右,部分病例水腫癥狀于孕晚期消失。超聲指標(biāo)大腦中動(dòng)脈血流速度評(píng)價(jià)有助于判斷胎兒貧血,當(dāng)PSV大于1.29M值時(shí),提示胎兒有貧血征象。在孕早期,受累胎兒通常表現(xiàn)為水腫或者頸皮增厚,當(dāng)染色體核型正常時(shí),應(yīng)考慮B19感染可能。胎兒B19感染的另一特征表現(xiàn)為胎糞性腹膜炎。
IgM抗體陽(yáng)性通常為B19病毒感染的主要診斷指標(biāo),當(dāng)發(fā)生B19病毒感染時(shí),IgM通常于3天后出現(xiàn)陽(yáng)性,1至2個(gè)月后消失.
B19感染胎兒的總體死亡率僅0.6%~2.6%[9-11]。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性的研究表明,193例IgM抗體陽(yáng)性的孕婦,84%的胎兒出生后正常,16%胎兒死亡。B19病毒導(dǎo)致胎兒結(jié)構(gòu)畸形的機(jī)會(huì)較小。
B19病毒感染治療主要針對(duì)貧血癥狀,目前較多見(jiàn)的方法為宮內(nèi)輸血。
據(jù)報(bào)道,發(fā)展中國(guó)家每年發(fā)生先天性風(fēng)疹病毒感染的新生兒病例約10萬(wàn)例[12]。風(fēng)疹病毒屬于RNA病毒,常見(jiàn)于鼻咽分泌物中。人體接觸病毒后2~3周內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀,主要表現(xiàn)為中度不適、發(fā)熱及頭痛,可持續(xù)1~5日。面部可出現(xiàn)點(diǎn)狀皮疹,并向下綿延,平均3日后消失。近1/3的受感染成年婦女可表現(xiàn)為一過(guò)性的關(guān)節(jié)痛,25%~50%的感染病例僅僅表現(xiàn)為亞臨床癥狀。孕婦出現(xiàn)毒血癥是胎兒感染的前提條件,如果孕婦沒(méi)有出現(xiàn)明顯的臨床癥狀,則胎兒感染的可能性很?。?3],母親復(fù)發(fā)感染對(duì)胎兒的影響很小。
風(fēng)疹病毒顆粒首先感染胎盤(pán)的絨毛和血管,然后通過(guò)脫落的內(nèi)皮細(xì)胞和母體白細(xì)胞傳染給胎兒,臟器損害是細(xì)胞毒性反應(yīng)的最直接表現(xiàn),包括免疫性損害和閉塞性脈管炎。脈管炎較嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致胎兒組織的血供減少,從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限。由于毒血癥通常在孕婦出現(xiàn)皮疹前1周左右發(fā)生,所以當(dāng)母體出現(xiàn)臨床癥狀時(shí),胎兒往往已經(jīng)受到感染。
母體感染風(fēng)疹病毒,孕早期大約90%可能感染胎兒,孕中期感染胎兒的概率為25%,孕晚期為95%~100%[14,15]。當(dāng)孕婦在末次月經(jīng)后12天內(nèi)感染風(fēng)疹病毒,則胎兒受累的機(jī)會(huì)為0,12~21天感染機(jī)會(huì)為31%,3~6周內(nèi)發(fā)生感染,則胎兒受累的機(jī)會(huì)為100%[16]。胎兒感染風(fēng)疹病毒后較為常見(jiàn)的受累器官為眼、心臟及神經(jīng)系統(tǒng)。胎兒通常會(huì)出現(xiàn)發(fā)育受限、肝脾增大、血小板減少癥,但通常一半的胎兒表現(xiàn)正常。第7周后感染胎兒通常不會(huì)表現(xiàn)嚴(yán)重的器官損害。
胎兒風(fēng)疹病毒感染超聲表現(xiàn)在孕早期主要為胎兒停育以及嚴(yán)重的胎兒畸形。跟風(fēng)疹感染相關(guān)的心臟畸形主要包括房間隔缺損、腦室增寬以及肺發(fā)育不全,少數(shù)還會(huì)出現(xiàn)小腦畸形和生長(zhǎng)受限。
母血中風(fēng)疹病毒可刺激多種抗體的產(chǎn)生,血凝素抑制素抗體通常在感染后整個(gè)孕期持續(xù)陽(yáng)性。IgM抗體通常在毒血癥7~10天后達(dá)到高峰,在出現(xiàn)丘疹后4周左右消失,但假陽(yáng)性率較高。IgG抗體通常在IgM抗體出現(xiàn)后2周增高4倍。風(fēng)疹病毒可通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)而檢測(cè)到,羊水培養(yǎng)必須在16周進(jìn)行,且培養(yǎng)時(shí)間通常為6周。有報(bào)道采用分子生物學(xué)方法對(duì)絨毛進(jìn)行病毒RNA檢測(cè)或DNA探針雜交,但此方法不適于常規(guī)臨床檢測(cè)。
風(fēng)疹病毒胎兒感染的預(yù)后與感染的孕周相關(guān)。胎兒孕早期感染風(fēng)疹病毒預(yù)后較差,雖然孕中期胎兒畸形的幾率較低,但仍可見(jiàn)到個(gè)例報(bào)道。先天畸形主要包括耳聾、神經(jīng)系統(tǒng)損害、心臟畸形及眼畸形等,其中1/4胎兒在出生后可表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害。
3~10周內(nèi)風(fēng)疹病毒感染胎兒通常被建議終止妊娠。11~18周孕婦感染風(fēng)疹病毒胎兒受累和出生缺陷的幾率下降。12周后胎兒受到感染在臍帶血中可出現(xiàn)IgM抗體陽(yáng)性,因此臍帶血IgM檢測(cè)為胎兒診斷的主要手段,但假陰性率較高。目前沒(méi)有宮內(nèi)治療有效手段。
HSV-2是孕期感染致胎兒畸形的主要類(lèi)型。HSV-2通常通過(guò)性接觸傳播,圍產(chǎn)期可通過(guò)宮內(nèi)傳染傳給胎兒。85%的新生兒HSV-2病毒感染發(fā)生在經(jīng)陰道順產(chǎn)過(guò)程,5%為經(jīng)胎盤(pán)宮內(nèi)感染[17]。單純性皰疹病毒屬于DNA病毒,在細(xì)胞核中復(fù)制,但可潛伏于不同的細(xì)胞期。
單純皰疹病毒感染主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類(lèi)型,原發(fā)性生殖器皰疹大概占感染病例的2%,主要見(jiàn)于母體本身無(wú)HSV抗體的情況,其主要癥狀除了生殖器灼痛外,還包括頭痛、發(fā)熱、肌肉痛等不適癥狀,和繼發(fā)性HSV感染在臨床表現(xiàn)上區(qū)別顯著,不同HSV感染的類(lèi)型,其胎兒及新生兒感染表現(xiàn)也不同。與繼發(fā)性感染比較,原發(fā)性感染多數(shù)不表現(xiàn)任何癥狀,但病毒活動(dòng)期周期較長(zhǎng),對(duì)于再發(fā)感染病例,復(fù)發(fā)部位主要在生殖器。Brown等[18]研究發(fā)現(xiàn),在原發(fā)感染HSV病例中,40%出現(xiàn)嚴(yán)重的圍產(chǎn)期死亡,而繼發(fā)感染病例顯著降低。研究中還發(fā)現(xiàn),孕期母親原發(fā)感染HSV,新生兒HSV感染發(fā)生率增高10倍,新生兒感染HSV病毒的幾率為33%。當(dāng)母體出現(xiàn)HSV抗體,其新生兒感染率下降。新生兒HSV感染比宮內(nèi)感染更為普遍。
PCR檢測(cè)比病毒培養(yǎng)更加敏感。HSV-II病毒檢測(cè)起初只能通過(guò)病毒培養(yǎng)的方法,細(xì)胞學(xué)檢測(cè)Tsanck smear的方法準(zhǔn)確率低,目前主要應(yīng)用的為一種新的酶聯(lián)免疫的方法,除此之外,PCR和血清學(xué)方法也被應(yīng)用于臨床中。
胎兒及新生兒感染HSV預(yù)后較差。胎兒一旦感染,可以出現(xiàn)皮膚損害、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、小腦畸形、腦積水及先天性小眼球等。流產(chǎn)是孕早期感染HSV的最常見(jiàn)后果。孕20周后則較易發(fā)生早產(chǎn)。如果不進(jìn)行治療,70%HSV感染病例預(yù)后較差。阿昔洛韋和阿糖腺苷是治療新生兒感染HSV的首選藥物,但阿昔洛韋治療孕期HSV感染的有效性目前尚不肯定。目前仍沒(méi)有統(tǒng)一的孕期用藥的適應(yīng)證,但對(duì)于孕期母體如出現(xiàn)嚴(yán)重的HSV感染,特別對(duì)發(fā)生胎膜早破及早產(chǎn)的病例,則建議應(yīng)用阿昔洛韋治療。如孕婦臨產(chǎn)期出現(xiàn)HSV活動(dòng)感染,則新生兒感染HSV的幾率為50%,如果于胎膜早破后4個(gè)小時(shí)內(nèi)剖宮產(chǎn),則新生兒感染的機(jī)會(huì)降至15%~20%。
弓形體病是由于原生生物弓形蟲(chóng)感染導(dǎo)致。我國(guó)在1983~1986年進(jìn)行全國(guó)弓形蟲(chóng)血清學(xué)普查發(fā)現(xiàn)平均弓形蟲(chóng)陽(yáng)性率為5.169%(0.329%~11.793%),新生兒感染率為1‰~2‰。
弓形蟲(chóng)屬于寄生蟲(chóng),其生命周期分為卵囊、速殖子和囊腫3個(gè)階段。家貓是弓形蟲(chóng)的主要宿主,貓感染后每天可排出1000萬(wàn)個(gè)卵囊,持續(xù)10~20天。卵囊在適宜溫度和濕度環(huán)境中2~4天即可發(fā)育為感染性卵囊。人因誤食卵囊而感染或被貓咬傷通過(guò)滋養(yǎng)體感染。在動(dòng)物飼養(yǎng)過(guò)程中,動(dòng)物舔舐人的手和臉,或被動(dòng)物咬傷都可能獲得感染。另外,接觸流產(chǎn)動(dòng)物的胎盤(pán)、羊水及其他污染物可獲得感染。據(jù)調(diào)查,獸醫(yī)和飼養(yǎng)員的弓形蟲(chóng)陽(yáng)性率分別為9.21%和4.30%,獸醫(yī)的弓形蟲(chóng)陽(yáng)性率居調(diào)查的15種職業(yè)之首,飼養(yǎng)員的弓形蟲(chóng)陽(yáng)性率也較其他較少與動(dòng)物接觸的職業(yè)高。
正常女性在懷孕前4~6個(gè)月或更早時(shí)間感染弓形蟲(chóng),可以獲得終生的保護(hù)性免疫力。若女性在懷孕期間第1次感染弓形蟲(chóng),因其對(duì)感染無(wú)保護(hù)性免疫力,弓形蟲(chóng)的速殖子可以隨血流侵入胎盤(pán)導(dǎo)致胎兒感染,也可因胎兒攝入羊水而感染。胎兒在子宮內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)隨孕期增加而增大,但在懷孕早期感染的胎兒后果更嚴(yán)重。在懷孕早期(3~6個(gè)月)的母嬰傳播感染,可以導(dǎo)致胎兒先天性弓形蟲(chóng)病、胎兒子宮內(nèi)死亡和自發(fā)性流產(chǎn)。但在懷孕晚期感染通常無(wú)明顯癥狀。在懷孕第3、6、9月時(shí)受到弓形蟲(chóng)感染,先天性弓形蟲(chóng)病的發(fā)病率分別為9%、27%、59%;出現(xiàn)明顯臨床癥狀的發(fā)病率分別為77.8%、15.6%、10.2%;圍產(chǎn)期死亡和死產(chǎn)的發(fā)生率為5.0%、2.0%、0%。
胎兒感染弓形體,主要的受損器官為大腦和眼睛。先天性弓形體病典型的臨床表現(xiàn)包括脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎,顱內(nèi)鈣化和腦積水。其他表現(xiàn)包括淋巴結(jié)病、脾大、智力低下、癲癇和腦炎,90%的弓形蟲(chóng)感染的孕婦沒(méi)有任何臨床表現(xiàn)。垂直感染是弓形蟲(chóng)感染的主要方式,胎盤(pán)感染是胎兒受到感染的前提,母體感染弓形體后,胎兒受累的時(shí)間變化較大,大概為4~16周。胎兒弓形體感染率與孕齡大小關(guān)系密切。
胎兒受到弓形蟲(chóng)感染超聲學(xué)表現(xiàn)包括肝內(nèi)多發(fā)鈣化斑及強(qiáng)光點(diǎn)、水腫、顱內(nèi)鈣化斑及腦積水等。如胎兒出現(xiàn)顱內(nèi)改變,則預(yù)后較差。Hohlfeld等報(bào)道89例弓形體感染病例中,32例胎兒出現(xiàn)超聲學(xué)改變,最常見(jiàn)的超聲學(xué)特征為側(cè)腦室增寬,通常為雙側(cè)對(duì)稱(chēng),且進(jìn)展較快。其他超聲表現(xiàn)為顱內(nèi)及肝內(nèi)強(qiáng)光點(diǎn)、胎兒頸皮增厚、回聲增強(qiáng)、腹水,少數(shù)病例可出現(xiàn)胸水及心包積液等。在一項(xiàng)胎兒出生后超聲隨訪研究中,24%新生兒可見(jiàn)到脈絡(luò)膜囊腫。
孕婦血清學(xué)檢測(cè)IgM是孕期篩查的主要手段。IgM陽(yáng)性或者IgG滴度3周內(nèi)增高4倍提示弓形蟲(chóng)感染,IgM可持續(xù)1年。不同的檢測(cè)方法敏感性不同,羊水PCR被認(rèn)為是診斷弓形體感染的有效方法,其特異性接近100%,敏感性卻只有64%。有研究顯示羊水小鼠接種實(shí)驗(yàn)聯(lián)合PCR檢測(cè),敏感性可提高至91%。
孕早期弓形蟲(chóng)感染可導(dǎo)致流產(chǎn),隨著孕周的增加,胎兒后遺癥發(fā)生率下降。在孕期感染的病例中,30%胎兒出生后可出現(xiàn)癲癇、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、腦炎及腦積水。新生兒期無(wú)癥狀病例,多數(shù)在成人期可出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎,一半可出現(xiàn)視力損害。出生后1年內(nèi)抗生素治療被證明為有效地減少后遺癥的有效途徑。
孕期確診弓形體病是應(yīng)用螺旋霉素治療的指征。螺旋霉素的建議劑量為3g/天,螺旋霉素不能通過(guò)胎盤(pán),但可以阻止弓形蟲(chóng)通過(guò)胎盤(pán)感染胎兒。在歐洲尤其是法國(guó),如果證據(jù)顯示孕期感染弓形蟲(chóng),則除了應(yīng)用螺旋霉素治療外,還建議磺胺類(lèi)藥、乙嘧啶等藥物聯(lián)合使用,但在孕早期有些藥物是禁忌的。鑒于孕期篩查假陽(yáng)性較高,Romand等建議孕晚期感染采用螺旋霉素、磺胺類(lèi)聯(lián)合治療。
在臨床工作中,雖然孕婦孕期感染有導(dǎo)致胎兒發(fā)育畸形的風(fēng)險(xiǎn),但真正畸形胎兒出生的幾率并不高,可是我們不能因此而忽視孕期感染的產(chǎn)前診斷,尤其在國(guó)內(nèi),各個(gè)地區(qū)間的衛(wèi)生條件的差異,新生兒宮內(nèi)感染的發(fā)生率不盡相同,但由于目前我們檢測(cè)TORCH感染僅通過(guò)敏感性及特異性較低的Elisa方法檢測(cè),但仍不能準(zhǔn)確評(píng)估胎兒宮內(nèi)感染的發(fā)生率。因此,我們需要推廣以PCR技術(shù)及病毒培養(yǎng)技術(shù)為平臺(tái)的產(chǎn)前診斷方法,從而減少宮內(nèi)感染產(chǎn)前診斷的假陽(yáng)性率及假陰性率。
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