利妥昔單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡出現(xiàn)血栓栓塞并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘇金梅，陳　華，徐　東，周煒洵，張　烜，張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol， 2013， 7(2)：151-153

利妥昔單抗(rituximab)是人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，在美國(guó)和歐洲已經(jīng)用于非霍奇金淋巴瘤和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療，也有報(bào)道證實(shí)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)有效[1-2]。利妥昔單抗的不良反應(yīng)主要是各種感染，罕有血栓的報(bào)道。本文詳細(xì)報(bào)道1例SLE、抗磷脂抗體綜合征(anti phospholipid syndrome, APS)、難治性血小板減少經(jīng)利妥昔單抗治療后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，但出現(xiàn)深靜脈血栓和肺栓塞的病例，并結(jié)合國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道的2例SLE合并APS經(jīng)利妥昔單抗治療后出現(xiàn)血栓事件的病例進(jìn)行分析，尋找引起血栓的原因，以期臨床工作中對(duì)利妥昔單抗的安全性有更深入的了解。

對(duì)象和方法

2008年12月北京協(xié)和醫(yī)院收治的1例女性患者，診斷為SLE、APS合并難治性血小板減少。

采集患者外周靜脈血5ml，應(yīng)用間接熒光免疫法(indirect immunofluorescent assay, IFA)檢測(cè)抗核抗體(antinuclear antibody, ANA)；間接免疫熒光法和酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunesorbent assay, ELISA)檢測(cè)抗雙鏈DNA抗體(anti-double-strand DNA，dsDNA)； ELISA檢測(cè)抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，ACL)、抗β2糖蛋白1抗體(anti-beta 2-glycoprotein 1 antibodies, anti-β2-GP1), 上述檢測(cè)試劑盒均來自德國(guó)歐蒙公司，按試劑盒說明書進(jìn)行操作。免疫雙擴(kuò)散法(Double immunodiffusion test，DID)檢測(cè)抗可溶性核抗原抗體(anti-extractable nuclear antigen antibody，ENA)，檢測(cè)試劑為實(shí)驗(yàn)室自制。

結(jié)　　果

患者女，43歲。2007年出現(xiàn)牙齦出血、鼻衄，白細(xì)胞計(jì)數(shù)3.2×109/L，血紅蛋白94 g/L，血小板計(jì)數(shù)3×109/L，ANA：S 1：3200陽(yáng)性、抗SSA抗體陽(yáng)性。骨髓穿刺檢查：巨核細(xì)胞產(chǎn)板不良。診斷為結(jié)締組織病，予潑尼松60 mg，1次/d及環(huán)孢素200 mg，1次/d。潑尼松及環(huán)孢素規(guī)律減量，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)逐漸下降。2008年10月，潑尼松15 mg，1次/d，環(huán)孢素50 mg，1次/d，復(fù)查血小板計(jì)數(shù)4×109/L。2008年11月患者出現(xiàn)雙手抽搐、牙齦痛、多毛、四肢乏力，遂停用環(huán)孢素。2008年12月，實(shí)驗(yàn)室檢查：補(bǔ)體C3 0.52 g/L，C4 0.02 g/L，50%補(bǔ)體溶血活性13.3 U/ml；ANA：S 1：2560，ACL、抗β2-GP1及抗ds-DNA均陰性，抗可提取核抗原：(雙擴(kuò)散)抗SSA抗體陽(yáng)性(1∶1)，狼瘡抗凝物56.5 s。診斷為SLE。給予甲潑尼龍1 g，1次/d靜脈滴注，治療3 d。隨后改為潑尼松60 mg，1次/d，但血小板升高不明顯。考慮SLE導(dǎo)致難治性血小板減少，遂于2008年12月29日開始使用小劑量利妥昔單抗100 mg，1次/周，治療4次；同時(shí)聯(lián)用潑尼松60 mg，1次/d。同時(shí)監(jiān)測(cè)CD19+計(jì)數(shù)，治療前為211/mm3，2009年1月20日治療結(jié)束后為0/mm3。治療期間監(jiān)測(cè)血小板，計(jì)數(shù)進(jìn)行性升高，最高95×109/L。

2009年4月，患者出現(xiàn)左下肢腫，超聲檢查提示左下肢深靜脈血栓，肺動(dòng)脈CT造影提示雙肺多發(fā)肺栓塞(圖1)，考慮合并APS，予華法令抗凝治療。5月潑尼松規(guī)律減量至25 mg，1次/d。6月患者出現(xiàn)下腹痛，伴發(fā)熱，體溫38.8℃。腹部X線檢查示膈下游離氣體，腹部多發(fā)氣液平，考慮腸穿孔。行急診剖腹探查術(shù)，術(shù)后病理提示病變符合結(jié)核，可見抗酸桿菌。7月2日患者出現(xiàn)頭痛，頭顱核磁共振檢查：兩側(cè)側(cè)腦室后角旁、額頂葉皮層及皮層下異常信號(hào)，考慮合并腦結(jié)核。遂開始加用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺聯(lián)合治療，并加用加用羥氯喹，同時(shí)潑尼松減量至17.5 mg，1次/d，繼續(xù)華法令抗凝治療。

截至筆者投稿時(shí)間，已對(duì)患者隨訪2年，此時(shí)潑尼松7.5 mg，1次/d維持治療?？菇Y(jié)核治療18個(gè)月停藥。期間復(fù)查血小板，計(jì)數(shù)已恢復(fù)正常(>100×109/L)，未再出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、頭痛。

討　　論

國(guó)外薈萃分析顯示利妥昔單抗治療SLE各器官受累患者的SLE疾病活動(dòng)評(píng)分和英國(guó)狼瘡評(píng)估組指數(shù)在治療后均有60%以上的改善。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者報(bào)道了從2008年到2009年期間應(yīng)用小劑量利妥昔單抗(100 mg，1次/周，共4周)治療10例SLE合并難治性血小板減少患者，5例經(jīng)治療后血小板升至正常[2]。本患者應(yīng)用大劑量激素和激素沖擊治療療效不佳，服用環(huán)孢素后效果欠佳，且出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)，為難治性血小板減少，具有使用利妥昔單抗的指征。本患者在使用利妥昔單抗治療后第4周血小板即升至95×109/L，此后監(jiān)測(cè)血小板均在正常范圍，證明利妥昔單抗治療有效。

文獻(xiàn)報(bào)道使用利妥昔單抗安全性高，不良反應(yīng)主要包括急性期的輸液反應(yīng)和晚期的感染、腸梗阻、肺間質(zhì)病變等，罕見血栓報(bào)道。以“l(fā)upus”+“thrombosis”+“利妥昔單抗”為關(guān)鍵詞檢索PubMed，僅發(fā)現(xiàn)2例SLE合并APS患者應(yīng)用該藥后出現(xiàn)血栓事件的報(bào)道，以“狼瘡”+“血栓”+“美羅華”(利妥昔單抗中文商品名)檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，沒有想過報(bào)道。

2009年Suzuki等[3]報(bào)道了2例SLE患者使用利妥昔單抗治療后出現(xiàn)血栓的病例。第1例為24歲女性患者，診斷為SLE合并APS，存在血小板計(jì)數(shù)減少，共使用了3次利妥昔單抗治療，每次接受利妥昔單抗總劑量為1 000 mg，14 d分兩次輸注。第1次治療后臨床表現(xiàn)明顯緩解，無不良反應(yīng)。4個(gè)月后狼瘡活動(dòng)，接受第2次利妥昔單抗治療，期間出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難等輸液反應(yīng)，靜脈應(yīng)用激素控制該不良反應(yīng)。7個(gè)月后行第3次使用利妥昔單抗治療，同樣出現(xiàn)了嚴(yán)重的輸液反應(yīng)；1周后，患者出現(xiàn)高熱、頭痛、下肢癱瘓，核磁共振檢查示橫斷性脊髓炎，考慮與SLE、APS形成微血栓有關(guān)。第2例患者為39歲女性，診斷為SLE合并APS，有深靜脈血栓病史，使用利妥昔單抗(1 000 mg，14 d分兩次輸注)治療后7個(gè)月出現(xiàn)肺栓塞(表1)。本例患者使用利妥昔單抗治療3個(gè)月后，PLT正常，SLE疾病活動(dòng)評(píng)分評(píng)分為0，提示狼瘡不活動(dòng)，但出現(xiàn)下肢深靜脈血栓和肺栓塞。

上述3例患者均使用了利妥昔單抗，且治療有效；但均在使用利妥昔單抗后1周、3個(gè)月和7個(gè)月出現(xiàn)了嚴(yán)重的血栓事件，出現(xiàn)血栓事件時(shí)沒有原發(fā)病高度活動(dòng)的證據(jù)，因此考慮藥物所致不良反應(yīng)可能性大。目前，利妥昔單抗引起血栓的原因不明。Suzuki等[3]報(bào)道的1例患者在輸注利妥昔單抗后出現(xiàn)了嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，有報(bào)道利妥昔單抗出現(xiàn)輸液反應(yīng)時(shí)血漿腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平顯著升高[4]，而TNF-α可誘導(dǎo)出現(xiàn)血栓前狀態(tài)[5]。另外，利妥昔單抗和抗人嵌合抗體的復(fù)合物可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，補(bǔ)體與膜表面的受體結(jié)合，促發(fā)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，招募和活化炎癥效應(yīng)細(xì)胞釋放炎性因子，誘導(dǎo)出現(xiàn)血栓前狀態(tài)[5]。以上兩方面機(jī)制都可引發(fā)血栓。Suzuki等[3]報(bào)道的另1例患者出現(xiàn)血栓事件是在應(yīng)用利妥昔單抗7個(gè)月后，此時(shí)利妥昔單抗已檢測(cè)不到，不能用利妥昔單抗和抗嵌合抗體的復(fù)合物激活補(bǔ)體的機(jī)制來解釋。該患者存在深靜脈血栓史，使用利妥昔單抗 7個(gè)月后是否有原發(fā)病復(fù)發(fā)，血栓形成為原發(fā)病的表現(xiàn)也不能除外。本例報(bào)道的患者使用利妥昔單抗后血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，臨床沒有狼瘡活動(dòng)的證據(jù)，既往也沒有反復(fù)血栓形成史，突然出現(xiàn)深靜脈血栓和肺栓塞，與使用利妥昔單抗的相關(guān)性更強(qiáng)。這3例均為SLE合并APS患者，使用利妥昔單抗會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，然而這些自身抗體是否也會(huì)誘導(dǎo)血栓形成有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

隨著利妥昔單抗治療免疫系統(tǒng)疾病應(yīng)用地不斷增加，對(duì)利妥昔單抗不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也越來越深入。利妥昔單抗治療SLE合并APS患者時(shí)，應(yīng)注意形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

(本文圖1見封3)

[1]Murray E, Perry M. Off-label use of rituximab in systemic lupus erythematosus： a systematic review[J]. Clin Rheumatol, 2010, 29：707-716.

[2]Chen H, Zheng W, Su J, et al. Low-dose rituximab therapy for refractory thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus-a prospective pilot study[J]. Rheumatology (Oxford), 2011, 50：1640-1644.

[3]Suzuki K, Nagasawa H, Kameda H, et al. Severe acute thrombotic exacerbation in two cases with anti-phospholipid syndrome after retreatment with rituximab in phase I/II clinical trial for refractory systemic lupus erythematosus[J]. Rheumatology, 2009, 48：198-199.

[4]Winkler U, Jensen M, Manzke O, et al. Cytokine-release syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab, IDECC2B8) [J]. Blood, 1999, 94：2217-2224.

[5]Koike T, Atsumi T. Antiphospholipid antibodies and cell activation： crucial role of p38MAPK pathway[J]. Lupus, 2005, 24：799-801.