稀土鈰在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用*

張 博 劉洪臣

鈰是人體的必須微量元素，是鑭系的稀土金屬，發(fā)現(xiàn)于1803 年。鈰為三價的金屬離子，但其還可以具備四價的狀態(tài)，因此較為特殊。鈰雖然是被命名為稀土金屬，但是其含量并不稀有，其含量甚至可以超過鉛。鈰以其豐富的含量以及獨特的性質(zhì)已經(jīng)被提煉運用于玻璃制造業(yè)，火石生產(chǎn)業(yè)以及輻射屏蔽設(shè)備等方面。隨著鈰的大量應(yīng)用，對于它的研究也不再拘泥于化方面。隨著學(xué)者們對鈰元素性能的研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其水溶性鹽類可以進入細胞質(zhì)發(fā)生作用[1]，同時其毒性較低使鈰鹽可以用于醫(yī)療領(lǐng)域[2]。隨后隨著鈰在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用的研究不斷深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)鈰不僅可以通過穩(wěn)定底物不進行自我分解來刺激胰蛋白酶原轉(zhuǎn)化成胰蛋白酶[3]，還可以通過調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白來促進創(chuàng)口的愈合[4]，同時可以有效的抑制肥大細胞脫顆粒，限制來自肥大細胞及嗜堿性粒細胞的組胺的釋放，以及干擾細胞膜的ATP 酶泵來干擾外表皮在朗格漢斯細胞的作用[5，6]，因此鈰可以運用于治療特異性濕疹。同時由于鈰的理化性能以及在鈣依賴系統(tǒng)和細胞間的相互作用中發(fā)揮的作用，使其在燒傷、抗菌以及免疫調(diào)節(jié)等領(lǐng)域也受到了廣泛的關(guān)注。下面我就將它在醫(yī)療領(lǐng)域中的應(yīng)用作以綜述。

1. 鈰的抗菌作用

鈰的抑菌性早在19 世紀晚期就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，第一個系統(tǒng)的分析鈰抑菌活性的文章發(fā)表于1947年[7]，發(fā)現(xiàn)鈰對于16 類種屬細菌中39 個菌種有抑菌作用，其對于弱酸性的細菌敏感性最為明顯，特別是假單胞菌種屬。早期人們主要關(guān)注于鈰的抑菌活性，但是對于其抑菌的機理卻研究甚少。Badenko等研究鈰溶膠對于大腸桿菌、金黃葡萄球菌、白色念珠菌的抑菌活性發(fā)現(xiàn)鈰溶膠可以接觸到細菌細胞的表面，其對于不同菌屬的抑菌活性的差異與細菌表面結(jié)構(gòu)有很大的關(guān)系[8]。Kuang Y 等發(fā)現(xiàn)納米級的二氧化鈰的抑菌作用并沒有大體積的二氧化鈰的抑菌作用好，但是其毒性卻大于大體積的二氧化鈰[9]。Pelletier DA 等發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性菌大腸桿菌及沙雷菌和革蘭氏陽性菌枯草桿菌的生長以及生存能力與鈰氧化物顆粒的大小生長環(huán)境pH 值以及計量有較為密切關(guān)系[10]。黃雅欽等發(fā)現(xiàn)鈰離子可以與明膠發(fā)生穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)合，并對金黃葡萄球菌具有很好的抑制作用[11，12]。由此可見鈰的抑菌作用與其與細菌細胞的表面作用、其顆粒的大小以及其周圍的理化微環(huán)境有關(guān)。由于鈰鹽抑菌活性的發(fā)現(xiàn)，大量學(xué)者開始著手將其抑菌活性應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域。Cobrado 通過實驗證實硝酸鈰生物膜具有一定的抑菌作用，因此可以考慮用于中心靜脈導(dǎo)管的防腐抑菌的外部涂層[13]。鄒曉防等經(jīng)過對50 例糖尿病足病例的研究發(fā)現(xiàn)：磺胺嘧啶鈰能抑制糖尿病足創(chuàng)面細菌生長，促進創(chuàng)面愈合[14]。抑菌鈰醫(yī)療領(lǐng)域一個重要的重要組成部分，有效的抑菌是很多治療成敗的關(guān)鍵，抗生素的應(yīng)用使很多醫(yī)療問題得以解決，但是抗生素的應(yīng)用同時也帶來了很多的問題。鈰是人體本身所需的微量元素，利用鈰元素抑菌給醫(yī)療方面提供了一個新的思路。

2. 燒傷方面及免疫調(diào)節(jié)的應(yīng)用

燒傷是一個全世界范圍內(nèi)死亡率很高的疾病，尤其是在發(fā)展中國家[15]。燒傷后的死亡可以分為早期死亡和晚期死亡。早期死亡大多伴隨著大面積燒傷或者吸入性損傷的循環(huán)休克[16，17]。晚期死亡則是主要是由于感染以及免疫問題[18]。由此可見細菌及病毒的感染是燒傷一個不容忽視的并發(fā)癥，也是致死的一個主要原因[19，20]。因此有效的抑菌是減少燒傷死亡率的一個直接有效的手段[21]。最早將鈰應(yīng)用于燒傷的是M onafo，他認為稀土金屬鈰含量豐富、易于提純同時具有抑菌作用，因此可以用于治療嚴重的燒傷患者。他將硝酸鈰制作成膏狀或水溶液處理燒傷創(chuàng)口，發(fā)現(xiàn)與硝酸鹽或磺胺嘧啶銀鹽的處理方法相比鈰鹽的治療更能被患者耐受，創(chuàng)口更容易接受自體皮片，而且鈰鹽的治療使患者的死亡率比其銀鹽處理降低了近50%，同時發(fā)現(xiàn)創(chuàng)口的細菌無論從密度還是數(shù)量都有所降低，有效的降低了創(chuàng)口的感染率[22]。而后該機構(gòu)又作了三次大樣本量的運用硝酸鈰- 磺胺嘧啶銀治療燒傷的研究，四份報告在鈰鹽抑菌性能以及降低死亡率方面結(jié)論相似[23-25]。有學(xué)者對于2006 年3 月到2009 年1 月的患者按照年齡、性別燒傷面積以及燒傷原因等進行篩選，最后對154 名患者進行硝酸鈰- 磺胺嘧啶銀以及磺胺嘧啶銀治療，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式均能在美觀以及功能方面達到滿意的效果[26]。

鈰可以有助于創(chuàng)口生成堅硬的類似于皮革一樣的痂，這種硬痂就像繃帶一樣可以減小運動時產(chǎn)生的應(yīng)力集中[27]；同時痂還可以有效的控制細菌的出入通路，這樣就可以保證創(chuàng)口的清潔和健康，這種機制在植皮時對創(chuàng)口愈合的幫助顯得尤為重要[28]。超過20%的機體表面燒傷導(dǎo)致系統(tǒng)性的毛細血管泄露會造成水腫，這可以簡單的歸咎于燒傷后與正常個體的離子交換不同相關(guān)。動物實驗證明應(yīng)用硝酸鈰可以有效的預(yù)防水腫[29]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)鈰可以通過減少白血球活性以及大分子的泄露和燒傷后水腫來預(yù)防組織的壞死以及通過固定毒素的方式來預(yù)防燒傷后的炎癥[30]。

鈰鹽除了具有直接的抗菌作用以外，其免疫調(diào)節(jié)機制同樣可以預(yù)防燒傷后的敗血癥。鈰可以維持人體T 細胞的細胞功能，例如產(chǎn)生IL- 2 以及促進IL- 2 配體的表達，這種效果可能歸咎于免疫調(diào)節(jié)毒素的中和反應(yīng)，鈰使毒素脂蛋白發(fā)生了不可逆的變性反應(yīng)，然后將其固定在痂中，避免其進入血液循環(huán)[31]。鈰的氯化物可以通過抑制Ca2+/ M g2+依賴ATP 酶的活性以及嗜堿性粒細胞組胺的釋放來干擾表皮朗格漢斯細胞的作用[5，6]。由于朗格漢斯細胞以及組胺釋放在特應(yīng)性濕疹發(fā)病過程中的作用，因此鈰鹽可以運用于治療特應(yīng)性濕疹。燒傷的預(yù)后與感染以及免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，鈰元素由于其免疫調(diào)節(jié)以及抑菌方面的生理活性可以有效的輔助燒傷預(yù)后相輔相成，由此使得鈰鹽在燒傷方面得到了一定的應(yīng)用。

3. 抗腫瘤方面的應(yīng)用

鑭系金屬的化合物有抗腫瘤方面的潛力[32]，鈰鹽被發(fā)現(xiàn)可以通過促進新陳代謝來產(chǎn)生抗癌作用。Palizban 等發(fā)現(xiàn)鈰可以有效的抑制由轉(zhuǎn)鐵蛋白激活的細胞增殖的活性，因此一定濃度下的鈰混合物可以有效的抑制癌細胞的增殖和生長[33]。鈰的氧化物由于其抗氧化的特性，在藥理應(yīng)用方面有著驚人的潛力。鈰的氧化還原反應(yīng)可以有效的降低超氧化物歧化酶以及過氧化氫酶產(chǎn)生的細胞內(nèi)有害反應(yīng)，鈰還可以抵抗可能誘發(fā)癌癥以及神經(jīng)退行性變的與氧化應(yīng)激有關(guān)的慢性炎癥及藥理作用[34]，Biba F 等也發(fā)現(xiàn)鈰化合物Ce(phen)2(H2O)Cl3在較低濃度下就可以對于人體癌細胞的增殖有較強的抑制作用[35]。含有香豆素的鈰復(fù)合物誘導(dǎo)藥不僅具有抗菌抗凝血的功能，而且具有細胞毒性作用，并已經(jīng)被運用于惡性腫瘤的治療[36]。黃勝等研制的種白屈氨酸鈰配合物對腫瘤細胞具有一定的抑制作用，其抑制程度與配合物濃度呈正相關(guān)[37]。腫瘤細胞的增殖是腫瘤病發(fā)的一個重要因素，通過以上文獻可以看出鈰可以有效抑制腫瘤細胞的增殖，因此給抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了一個新的思路。

4. 在口腔醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

W eqehaupt FJ 等應(yīng)用氯化鈰處理人體牙質(zhì)標本，發(fā)現(xiàn)氯化鈰可以提高牙質(zhì)的抗腐蝕性能[38]。隨后該學(xué)者又利用氯化鈰、氟化胺處理人體牙質(zhì)標本并結(jié)合激光照射，發(fā)現(xiàn)氯化鈰和氟化胺處理牙質(zhì)可以明顯提高牙質(zhì)的抗腐蝕性，激光并沒有任何附加的幫助[39]?？谇皇且粋€有菌的環(huán)境，細菌可能會誘發(fā)齲齒、牙周炎癥以及粘膜疾患的發(fā)生。葡糖基轉(zhuǎn)移酶是變形鏈球菌合成的重要致齲因子，由它催化的合成胞外葡聚糖的過程對于變形鏈球菌在牙面形成菌斑及此后齲病的發(fā)生至關(guān)重要[40]。李鳴宇等研究發(fā)現(xiàn)鈰對于葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶和口腔主要致齲菌的粘附有一定的影響作用，從理論上為鈰的防齲應(yīng)用提供了依據(jù)[41]。金暉等發(fā)現(xiàn)鑭、鈰、氟的復(fù)合物有較強的抗酸作用，可以有效的預(yù)防根面齲的發(fā)生[42]，同時金輝等還利用含有鑭、鈰、氟的脫礦液，在體外模擬口腔pH 循環(huán)變化的環(huán)境對離體人牙根面進行抑制脫鈣的實驗研究，并采用化學(xué)及能譜分析手段對其脫鈣作用進行定量分析，發(fā)現(xiàn)三種微量元素對根面均有明顯的抑制脫鈣的作用。有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)鑭、鈰、氟聯(lián)合應(yīng)用將大大提升單獨使用鑭對于口腔根面齲的預(yù)防作用[43]。于靜等發(fā)現(xiàn)300μg/ m l 濃度的硝酸鈰藥劑對于根管內(nèi)的糞球菌無抑制作用，說明硝酸鈰的抑菌活性具有選擇性，并且與稀土濃度、配置時間等相關(guān)，但對于稀土鈰鹽抑菌作用的劑量效應(yīng)關(guān)系還需要深入研究，進一步明確其抑菌效果[44]。口腔環(huán)境復(fù)雜，而多種疾病與細菌相關(guān)聯(lián)，鈰元素的抑菌活性已經(jīng)得到證實，但對于口腔主要致病菌的抑菌作用卻少有報道，研究鈰元素與口腔主要致病菌之間的關(guān)系，可以為口腔疾患的預(yù)防與治療提供新的思路。

5. 小結(jié)與展望

鈰作為鑭系的稀土金屬，其抗菌性、免疫調(diào)節(jié)性以及抗腫瘤性等方面的作用已經(jīng)被研究很長的時間且已經(jīng)被用于一些醫(yī)藥行業(yè)。細菌感染以及抗生素的濫用一直以來都是威脅人類生存的問題。研發(fā)自身抑菌材料，可以緩解因為濫用抗生素而引發(fā)的不良后果。鈰鹽抗菌性能以及免疫調(diào)節(jié)的作用又使其運用到了燒傷的治療當(dāng)中，并且有資料顯示可以降低燒傷的病死率[22]。鈰鹽在腫瘤抑制中的作用也越來越受到重視，研制基于稀土金屬鹽類的抗腫瘤藥物也成為現(xiàn)今的熱點。

稀土鈰的特性越來越受到大家的重視，但是對于稀土鈰抑菌作用的劑量效應(yīng)關(guān)系以及稀土鈰的毒性問題目前仍需要進一步的研究。

稀土金屬的利用給我們解決現(xiàn)有醫(yī)學(xué)問題提供了一些新的契機，然而對于其許多的作用機制并沒有完全研究清楚，需要我們進一步的研究。我國是稀土資源豐富的大國，有著大量可利用的資源，稀土金屬有著良好的前景，利用好可利用的資源使稀土金屬發(fā)揮出更好的應(yīng)用水平將成為我們下一步研究的熱點。

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