美國國立綜合癌癥網肺癌篩查指南解讀（2012）

周瑩 劉士遠

1.江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院影像科，江蘇 連云港 22000；

2.第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院影像醫(yī)學與核醫(yī)學科，上海 200003

低劑量CT（low-dose CT，LDCT）肺癌篩查是一個復雜且有爭議的話題，本身具有一定的風險與益處。美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）結果表明，LDCT篩查可使肺癌死亡率降低20%，甚至使任何原因導致的整體死亡率降低7%[1]。國外也有研究證明，LDCT在篩查的同時不僅可對病變準確定位，還有很高的靈敏度和特異度，是篩查早期肺癌最佳的影像學檢查方法[2]。但如何將LDCT篩查應用于臨床實踐，還有諸多問題需解決，主要是應對哪些人進行篩查、多長時間篩查一次、對篩查后的不確定結果如何進行處理、如何盡可能減少對篩查發(fā)現(xiàn)無肺癌患者的干預等。肺癌篩查的費用和真正的收益/風險比也尚未確定。

2012年美國第17 屆國立綜合癌癥網（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）年會將肺癌篩查作為會議的重要主題，并根據(jù)NLST 結果更新了NCCN 肺癌篩查指南，以Ⅰ類證據(jù)級別推薦高危人群采用LDCT 進行肺癌篩查，并對LDCT篩查應用于臨床實踐中存在的問題給出了不同的處理意見?，F(xiàn)從以下幾個方面對指南進行解讀。

1 NCCN篩查指南概述

由于約85%的肺癌為非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC），小細胞肺癌僅占13%～15%，因此本指南主要適用于NSCLC、肺轉移瘤（乳腺癌轉移）、較少見的肺或胸部惡性腫瘤（如惡性胸膜間皮瘤、胸腺癌），也適用于胸部其他非癌情況（如主動脈瘤、冠狀動脈鈣化）和胸外腫瘤或良性疾?。ㄈ缒I上腺腺瘤）。

肺癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀期病變，以確保治療成功。因此，篩查措施應具備以下幾個特征：①能改善預后：通過篩查早期發(fā)現(xiàn)肺癌患者，早期治療，以延長患者生存期和提高生活質量，從而使患者受益；②科學有效：應具有較高的靈敏度和特異度，應選擇正確的篩查措施以降低假陽性率，減少不必要的額外篩查；③低風險：不主張對大部分低危人群進行篩查；④可重復；⑤易接受；⑥價格合理，篩查費用不應昂貴，以免對醫(yī)療保險體系帶來繁重負擔。

肺癌篩查一方面可早期發(fā)現(xiàn)肺癌，早期治療，對患者有益；另一方面，肺癌篩查的假陽性結果可能使患者遭遇過度診斷和過度治療，增加輻射暴露，增加心理負擔或經濟負擔等。因此，指南提出：應注重肺癌相關領域的多學科專家，包括初級保健科、影像科、呼吸科、胸外科、腫瘤科及病理科等醫(yī)師密切合作，制訂最佳篩查策略，對LDCT發(fā)現(xiàn)的肺部結節(jié)性質進行準確判斷，并根據(jù)肺結節(jié)的不同特征提出合理的處理措施、隨訪頻率和隨訪期限，以確保將良性肺部病變患者的干預降至最低。

2 肺癌危險因素

肺癌篩查的目的是識別易患疾病的高危人群。盡管吸煙是明確的致癌因素，但其他環(huán)境及基因因素也可能增加患癌風險，推薦篩查的高危個體應沒有肺癌的暗示性癥狀（如咳嗽、胸痛、體重減輕）。

肺癌高危因素包括以下方面。

⑴主動吸煙:在肺癌的發(fā)展中，吸煙是一個主要的可改變危險因素，85%的肺癌死亡與吸煙相關[3]。煙草煙霧中含有超過4500種化合物和超過50種已知致癌物質，可增加細胞水平突變的癌癥風險，尤其是在有遺傳傾向的個體。吸煙者比不吸煙者肺癌相對風險（relative risk，RR）高20多倍[4]。停止吸煙可降低肺癌風險，但戒煙者的肺癌風險仍比從不吸煙者高[5]。

⑵接觸二手煙：1981年流行病學研究中首次報道肺癌與二手煙（也稱環(huán)境吸煙、被動吸煙、無意吸煙）暴露的關系[6]。目前，NCCN肺癌篩查專家組不認為二手煙暴露是肺癌的獨立危險因素，因其與肺癌風險的關系尚未確定。

⑶職業(yè)暴露：約150種因子被歸類為已知或可能的人類致癌物[國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）2002年提出]。已知的8種肺致癌物有砒霜、鉻、石棉、鎳、鎘、鈹、硅、柴油煙霧[7]。在暴露于致癌物的人群中，吸煙者比不吸煙者有更高的患肺癌風險[8]。

⑷氡暴露：氡(鈾-238和鐳-226的氣體衰變物）也與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有關[9]。2005年13項研究的Meta分析報道，氡劑量與肺癌的風險之間存在線性關系。在氡暴露中，吸煙者比非吸煙者的肺癌風險更高[10]。

⑸癌癥史：肺癌、淋巴瘤、頭頸部及吸煙有關癌癥（如食管癌）的存活個體有罹患新原發(fā)癌的風險。幸存的小細胞肺癌患者患新原發(fā)癌（主要是NSCLC）的風險是正常人的3.5倍[11]。患癌后繼續(xù)吸煙并接受胸部放療或化療的患者，其繼發(fā)肺癌的風險增加13倍[12]。吸煙相關性肺癌治療成功的患者（即治愈）戒煙后比繼續(xù)吸煙者患癌風險降低[13]。

⑹肺癌家族史：肺癌患者一級親屬的患病風險增加。肺癌遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，人類6號染色體上存在一個影響肺癌風險的易感基因6q23-25[14]。最近發(fā)現(xiàn)15q24-25基因與肺癌、尼古丁依賴、周圍動脈疾病、慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和肺氣腫的風險增加有關[15]。

⑺肺部疾病史：COPD史與肺癌風險有關，在吸煙的COPD患者中肺癌病例占12%，非吸煙的COPD患者中肺癌病例占10%[16]。彌漫性肺纖維化患者有更高的肺癌風險（RR=8.25；95%CI：4.7～11.48）[17]，石棉暴露史發(fā)展為肺間質纖維化的患者比無纖維化患者有更高的肺癌風險[18]。

⑻激素替代治療：對女性使用激素替代療法是否增加罹患肺癌的風險，目前尚不清楚。一項大型隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，雌激素和孕激素的激素替代療法治療絕經后婦女沒有增加肺癌的發(fā)病率，但肺癌（特別是NSCLC）死亡率普遍高于未接受激素替代治療的患者[19]。

3 高危人群的篩查標準

合理、準確地選擇篩查對象，可降低無效篩查比例，提高肺癌篩查的衛(wèi)生經濟學效益。NCCN肺癌篩查專家組基于NLST非隨機研究和（或）觀察性研究的入選標準，將人群劃分為易患肺癌的高、中、低危3種不同風險類型。

(1)高危人群:①年齡55～74歲，吸煙史≥30包年（吸煙包年史的定義是每天吸煙包數(shù)乘以吸煙年數(shù)），正在吸煙或戒煙＜15年者。這是基于NLST隨機對照試驗結果和NCCN專家組共識的1類推薦[1]。②年齡≥50歲，吸煙史≥20包年，且合并有其他肺癌危險因素之一，如職業(yè)暴露、住所氡暴露、癌癥史、肺癌家族史、肺部疾病史。這是基于非隨機化研究和觀察性數(shù)據(jù)的2B類推薦[20]，是否對這類人群進行篩查還存在爭議。

⑵中危人群：年齡≥50歲，吸煙史≥20包年，或有二手煙暴露，沒有其他任何額外的肺癌危險因素。

⑶低危人群：年齡＜50歲和（或）吸煙史＜20包年。

NCCN指南建議，對肺癌高危人群每年進行肺部LDCT檢查直至74歲，而對中危和低危人群目前不主張進行LDCT篩查。

4 對篩查時發(fā)現(xiàn)的肺結節(jié)評估和隨訪的建議

NCCN指南建議，根據(jù)CT檢查的不同結果（結節(jié)類型、大?。┎扇〔煌奶幚泶胧?，但最佳持續(xù)篩查年限尚不確定。

結節(jié)增大定義：①對＜15 mm的結節(jié)：與基線掃描相比，任何結節(jié)或部分實性結節(jié)的實性部分平均最大徑（指與基線掃描比較時結節(jié)最大直徑和其垂直直徑的平均值）增加2 mm以上；②對≥15 mm的結節(jié)：與基線掃描相比，平均最大徑增加15%以上?？焖僭龃蟮慕Y節(jié)應考慮為炎癥或NSCLC以外的惡性腫瘤。

⑴LDCT篩查基線結果處理措施：①未發(fā)現(xiàn)肺部結節(jié)：每年LDCT檢查，至少持續(xù)3年（LCS-1）。②發(fā)現(xiàn)肺部實性或部分實性結節(jié)[無良性鈣化、脂肪（如錯構瘤）或炎性表現(xiàn)的結節(jié)]（LCS-2）。結節(jié)≤4 mm，每年LDCT檢查，至少持續(xù)3年。結節(jié)＞4～6 mm，6個月后復查LDCT；如無增長，12個月后復查LDCT；仍無增長，每年復查LDCT，至少2年。12個月后復查，如有增長，推薦手術切除。結節(jié)＞6～8 mm，3個月后復查LDCT；如無增長，6個月后復查LDCT；如無變化，則12個月后復查LDCT；仍無變化，每年復查LDCT，至少2年；6個月后復查LDCT，如有增長，推薦手術切除。結節(jié)＞8 mm，考慮PET/CT檢查，如低度懷疑肺癌，處理措施同＞6～8 mm結節(jié)。懷疑肺癌，手術切除或活檢。病理結果不是肺癌，每年復查LDCT，至少2年。證實肺癌，參照NCCN非小細胞肺癌指南。發(fā)現(xiàn)支氣管內結節(jié)，1個月后復查LDCT（出現(xiàn)劇烈咳嗽應立即復查）。如無消退，做纖維支氣管鏡檢查明確。③發(fā)現(xiàn)肺部磨玻璃密度影（ground-glass opacity，GGO）或磨玻璃密度結節(jié)（ground-glass nodule，GGN）或其他非實性結節(jié)（nonsolid nodule，NS）（LCS-3）。結節(jié)＜5 mm，12個月后復查CT，如穩(wěn)定，每年LDCT檢查，至少持續(xù)2年。增大和（或）變?yōu)閷嵭曰虿糠謱嵭裕?～6個月復查LDCT或考慮手術切除。病理結果不是肺癌，每年復查LDCT，至少2年；證實肺癌，參照NCCN非小細胞肺癌指南。結節(jié)5～10 mm，6個月后復查LDCT，如穩(wěn)定，每年LDCT檢查，至少2年。增大和（或）變?yōu)閷嵭曰虿糠謱嵭?，手術切除。病理結果不是肺癌，每年LDCT復查，至少2年；證實肺癌，參照NCCN非小細胞肺癌指南。結節(jié)＞10 mm，3～6個月后復查LDCT，如穩(wěn)定， 6～12個月后復查LDCT，或活檢或考慮手術切除。病理結果不是肺癌，每年LDCT檢查，至少2年；證實肺癌，參照NCCN非小細胞肺癌指南。增大和（或）變?yōu)閷嵭曰虿糠謱嵭?，手術切除。

⑵復查或隨訪LDCT新出現(xiàn)結節(jié)（平均最大徑＞3 mm）的處理措施：①懷疑感染或炎癥：抗生素治療，1～2個月后復查LDCT。正在吸收：LDCT隨訪至吸收或穩(wěn)定。已吸收：每年做LDCT篩查。持續(xù)存在或擴大：建議PET/CT檢查。PET/CT低度懷疑肺癌：3個月后復查LDCT（參照LCS-2、3）。懷疑肺癌：活檢或手術切除。病理結果不是肺癌，每年復查LDCT（參照LCS-1）；證實肺癌，參照NCCN指南。②不懷疑感染或炎癥：實性或部分實性結節(jié)：參照LCS-2。GGO、GGN或NS：參照LCS-3。

5 LDCT篩查方案和成像方法

對于非鈣化結節(jié)，惡性概率分別為GGO 59%，混合型GGO（mixed GGO，mGGO）48%，實性結節(jié)11%[21]。GGO的惡性發(fā)病率最高，75%的持續(xù)GGO是癌癥。GGO主要是原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）或微浸潤性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA），如果完全切除5年無病生存率達100%[22]；而實性和部分實性結節(jié)更可能是侵襲性和快速增長的癌癥，在隨訪中應注意[23]。

最理想的肺癌篩查方法應能最大化檢測到早期肺癌，并將假陽性率、有創(chuàng)處理、輻射和成本最小化。盡管胸部多層螺旋CT（multi-detector CT，MDCT）可探測到非常小的良惡性肺結節(jié)[24]，但由于患者人群、篩查方法、隨訪期限及統(tǒng)計分析方法均不同，用于肺癌篩查的最佳CT檢測方案目前仍難確定。

NCCN指南推薦所有的篩查和隨訪CT掃描執(zhí)行非增強低劑量掃描（100～120 kV和40～60 mA，或更少），除非評估縱隔或淋巴結異常。探測器準直≤1.5 mm，1 mm層厚重建圖像結合最大密度投影（maximum intensity projection，MIP）、容積再現(xiàn)（volume rendering，VR）及計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）軟件以提高小結節(jié)檢測的靈敏度[25]。

目前對胸部LDCT沒有嚴格的定義，通常認為其輻射劑量為標準劑量CT的10%～30%。大多數(shù)情況下，LDCT已被證實在檢測實性肺結節(jié)時與標準劑量CT一樣準確[26]，但在檢測非常低密度的非實性結節(jié)或GGO時靈敏度較低[27]。低劑量掃描圖像比常規(guī)圖像噪聲大，但輻射劑量減少并沒有對在1 mm薄層圖像上測量結節(jié)的大小產生明顯影響[28]。

6 篩查的益處和風險

⑴LDCT肺癌篩查可能的或預期的益處：①降低肺癌的死亡率，改善肺癌或其他腫瘤預后；②改善生活質量（包括減少相關疾病發(fā)病率、減少治療相關并發(fā)癥、增加戒煙率以改善生活方式、減少焦慮和心理負擔)；③成本-效益；④可檢測到除肺癌外需治療的其他疾病。

⑵LDCT肺癌篩查風險：①假陽性結果導致不必要的檢測、侵入性處理（包括手術）、成本增加及精神上的痛苦，導致生活質量降低；②假陰性的結果，可能會因為身體健康錯覺導致耽擱或阻礙診斷和治療；③小的侵襲性腫瘤的無效檢測（腫瘤已轉移,不會因為篩查再延長生存期）；④惰性病變的無效檢測（如過度診斷），進展緩慢的惰性腫瘤可能不引起臨床癥狀或癌癥死亡,篩查不會增加預期壽命，不用接受不必要的治療；⑤不確定的結果導致額外的檢測；⑥輻射；⑦診斷性檢查引起的并發(fā)癥。

重復胸部LDCT篩查也有風險：①增加輻射暴露；②增加臨床及CT隨訪費用；③增加篩查對象的焦慮感和心理負擔。

7 總結——如何本土化

作為煙草大國，我國現(xiàn)有煙民3.2億人，女性和未成年人吸煙者呈逐年上升趨勢。肺癌是我國近10年增長最快速的癌癥，目前我國肺癌發(fā)病率每年增長26.9%，預計到2025年我國肺癌患者將達100萬，成為世界第一肺癌大國[29]。盡管肺癌篩查目前還存在諸多問題，但基于NLST肺癌篩查結果的巨大獲益，仍支持各大醫(yī)療機構積極開展肺癌篩查。如何在我國開展肺癌篩查；如何制定適合我國經濟、文化及社會背景的篩查措施；如何根據(jù)年齡、吸煙史、癌癥史、肺病史、家族史和職業(yè)史等人群基線信息確定我國的高危篩查人群；如何提高LDCT 的分辨率、提高篩查的準確率、降低假陽性率；如何確定篩查頻率和持續(xù)篩查期限；以及考慮到PET/CT的高經濟成本，如何在國內低水平醫(yī)療保障下制定PET/CT與LDCT 聯(lián)合進行早期肺癌篩查的適應證；如何評估肺癌篩查的獲益、實施費用及潛在風險等一系列問題都需前瞻性、隨機大樣本研究，這樣才能從技術層面上將NCCN肺癌篩查指南本土化，實現(xiàn)肺癌的早期診斷、早期治療。

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