多模態(tài)影像技術(shù)在腫瘤診治中的應(yīng)用進(jìn)展

王榮福

北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100034

近年來，惡性腫瘤已成為我國城市居民死亡的最主要原因，腫瘤的早期診斷、治療及預(yù)后判斷對提高治愈率及患者的生存質(zhì)量有較大意義。腫瘤傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法主要包括X線、CT、MRI，但此類檢查主要以解剖顯像為主，常難以發(fā)現(xiàn)早期階段的腫瘤。正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）可實現(xiàn)腫瘤組織的功能顯像，但單一PET檢查由于分辨率較低，常難以實現(xiàn)病灶的準(zhǔn)確定位。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）/CT、PET/CT和PET/MRI等設(shè)備的出現(xiàn)有效解決了上述單一顯像方法的缺點，實現(xiàn)了多模態(tài)分子影像技術(shù)融合，解決了PET無法準(zhǔn)確定位異常代謝與解剖部位的問題，且可從細(xì)胞及分子水平動態(tài)定量觀察與分析腫瘤的發(fā)生機(jī)制，實現(xiàn)腫瘤的早期診斷、分期、療效評估等[1]。

目前，SPECT/CT、PET/CT已廣泛應(yīng)用于臨床，其圖像融合并非兩者功能的簡單疊加。除CT提供的準(zhǔn)確解剖定位外，CT通過衰減校正有效提高了SPECT與PET圖像質(zhì)量，從而提高了診斷效率[2]。此外，PET/MRI、PET/超聲、PET/光學(xué)成像等多模態(tài)影像融合技術(shù)的研究也得到了穩(wěn)步發(fā)展，并向商業(yè)實用階段推進(jìn)。

1 SPECT/CT在腫瘤診治中的應(yīng)用

SPECT/CT 對診斷惡性腫瘤有較高的臨床價值。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)報道，SPECT/CT對腫瘤原發(fā)灶及其轉(zhuǎn)移灶有較高的靈敏度與特異度。近年來，新的SPECT/CT裝置已有很大變化，主要是將新技術(shù)水平的多探頭SPECT和有多個探測器的CT掃描儀并排安裝在同一個檢查床上。其中的CT掃描已不僅用于SPECT圖像的衰減校正和解剖定位，還同時具有常規(guī)診斷CT的效能。也就是說，一次SPECT/CT檢查能同時獲得SPECT功能代謝信息圖像和CT解剖診斷信息圖像，是真正的圖像融合且診斷效能倍增[3]。隨著技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，低輻射劑量診斷型CT的出現(xiàn)將進(jìn)一步推動SPECT/CT的廣泛應(yīng)用。因此，與單純SPECT或CT顯像相比，SPECT/CT在診斷疾病及評價預(yù)后等方面更具有臨床應(yīng)用意義[4]。

目前，SPECT/CT中用111In、131I、99mTc標(biāo)記生長抑素類似物，如111In、131I標(biāo)記奧曲肽（octreotide，OCT）診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，131I標(biāo)記腎上腺素能配體、131I –間碘芐胍（131I –metaiodobenzylguanidine，131I –MIBG）進(jìn)行腎上腺髓質(zhì)顯像診斷嗜鉻細(xì)胞瘤，67Ga親腫瘤陽性顯像用于診斷原發(fā)性肝癌和霍奇金或非霍奇金病的診斷、療效評價及預(yù)后判斷已廣泛用于臨床，并具有重要的臨床價值。此外，Vaccarili 等[5]用111In -DTPA-奧曲肽對小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示20例患者均呈陽性，病灶總檢出率為86%，其中檢出縱隔轉(zhuǎn)移灶的靈敏度達(dá)94%。目前，131I標(biāo)記血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）已應(yīng)用于腸道腫瘤與內(nèi)分泌腫瘤、類癌、胰腺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺髄樣癌、胃泌素瘤、Zollinger-Ellison癥等惡性腫瘤的臨床診斷。VIP受體顯像對腸道腫瘤的診斷靈敏度明顯優(yōu)于生長抑素受體顯像，99mTc標(biāo)記的VIP目前正在研究中[6]。應(yīng)用放射性核素標(biāo)記VIP及其類似物， 對上述腫瘤可進(jìn)行定位診斷。Rao等[7]用99mTc標(biāo)記VIP類似物TP3654，并以111In-DTPA-奧曲肽作對照，對攜帶人結(jié)直腸癌LS174T的裸鼠顯像。結(jié)果表明，99mTc-TP3654具有良好的受體特異性和生物活性，腫瘤組織攝取迅速，對胃腸道腫瘤探測優(yōu)于111In-DTPA-奧曲肽顯像。

此外，99mTc標(biāo)記表皮生長因子和放射性碘標(biāo)記類胰島素生長因子等多肽類受體顯像、111In或99mTc標(biāo)記葉酸受體顯像、111In -二亞乙基-三胺五乙酸鈷胺素運鈷胺素蛋白Ⅱ受體顯像、99mTc-P1410降鈣素受體顯像等目前正在研究中。

2 PET/CT在腫瘤診治中的應(yīng)用

PET/CT應(yīng)用最多的顯像劑為18F-2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）。FDG屬葡萄糖類似物，臨床上可用標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standardized uptake vale，SUV）半定量分析腫瘤良惡性及進(jìn)行療效評價。PET/CT對尋找惡性腫瘤原發(fā)灶具有較大優(yōu)勢，一次檢查可獲得全身斷層圖像，可準(zhǔn)確尋找原發(fā)灶及判斷是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可減少患者重復(fù)檢查的麻煩[8]。臨床上，惡性腫瘤多表現(xiàn)為局部FDG攝取增高，同時SUV值增高，但部分良性腫瘤、炎癥、生理性攝取均可表現(xiàn)為局部放射性增高，此時需結(jié)合CT精確的解剖學(xué)定位對病灶進(jìn)行診斷。PET與CT結(jié)合將最大程度實現(xiàn)病灶的診斷與鑒別診斷[9-10]。但即使如此，仍有部分病灶存在漏診或誤診的可能。近年來直接測量組織葡萄糖代謝率的絕對定量分析法得到越來越多的關(guān)注，可直接定量分析組織的葡萄糖代謝率，克服半定量分析法的缺點，提高腫瘤性疾病的診斷準(zhǔn)確率，未來有巨大的應(yīng)用潛力[11-12]。

臨床上確定患者治療方案的主要依據(jù)是腫瘤分期，是根據(jù)患者體內(nèi)原發(fā)腫瘤及播散程度來分析惡性腫瘤的嚴(yán)重程度和受累范圍。PET/CT全身顯像可對全身各器官原發(fā)腫瘤病灶及轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行分析，以便精確實現(xiàn)對多種腫瘤臨床分期的判斷[13]。同時可對腫瘤治療后的情況如放射性壞死、腫瘤殘存組織復(fù)發(fā)等情況進(jìn)行檢查和分析。

PET/CT在放療計劃的制訂中也有非常重要的作用。當(dāng)前腫瘤放療定位主要依賴CT，但CT主要是解剖顯像，其對腫瘤周圍的炎性病灶缺乏準(zhǔn)確判斷，也常無法判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，對腫瘤復(fù)發(fā)與放療后反應(yīng)也不能準(zhǔn)確識別。PET/CT為功能顯像，能從代謝、血流等方面實現(xiàn)腫瘤靶區(qū)的定位，排除炎癥區(qū)域?qū)δ[瘤病灶的影響；同時可利用淋巴結(jié)對放射性顯像劑的攝取判斷淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，還可區(qū)分腫瘤復(fù)發(fā)與放療后反應(yīng)[14-15]。因此，PET/CT在放療中的應(yīng)用有助于避免正常組織受多余的照射，同時最大程度上保證腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移灶得到及時的放療。

除18F-FDG廣泛應(yīng)用外，其他正電子標(biāo)記的放射性核素也在研究中。11C-甲基螺環(huán)哌啶酮（N-11C-methyl spiperone，11C-NMSP） PET顯像可用于診斷垂體催乳素瘤，因為多巴胺可抑制產(chǎn)生催乳素的細(xì)胞而與多巴胺受體相結(jié)合。18F-L-多巴(18F-dopa)是L-多巴類似物，能穿越血-腦屏障入腦，并與多巴胺受體特異性結(jié)合。Becherer 等[16]基于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有儲存生物胺的能力，評價18F-dopa是否適用于PET 對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的顯像，通過與CT及生長抑素受體顯像相比較，顯示18F-dopa對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的準(zhǔn)確率高于生長抑素受體，對骨損害的探測優(yōu)于CT。Thakur等[17]報道，用64Cu標(biāo)記VIP類似物TP3982行PET，對致癌基因高表達(dá)的乳腺癌及其他類型腫瘤的診斷有較高應(yīng)用價值。18F-16α-氟雌二醇（fluorine estradiol，F(xiàn)ES）也已應(yīng)用于乳腺癌患者的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶PET顯像。此外，7α-18F-17α-甲基-5α-雙氫睪酮（[7α-18F]fluoro-17α-methyl-5αdihydrotestosterone，18F-MDHT）用于前列腺癌的診斷表明有較好的臨床前景，18F-膽堿可與前列腺內(nèi)雄激素結(jié)合，用于前列腺診斷與鑒別診斷。未來PET/CT將在報告基因顯像、反義顯像等方面迅速發(fā)展，對臨床疾病的診斷產(chǎn)生深遠(yuǎn)意義，并促進(jìn)核醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步和發(fā)展[18]。

3 PET/CT在腫瘤診治中的應(yīng)用

SPECT/CT、PET/CT作為新的多模式顯像技術(shù)，在科研與臨床中的應(yīng)用取得了很大成功，將分子影像技術(shù)的發(fā)展推向了新的高度，有效提高了腫瘤患者的治療效率。但隨著PET/CT的普及，CT與PET結(jié)合的局限性逐漸暴露出來，如軟組織分辨率差、高劑量X線輻射等，這些局限性很大程度上歸咎于CT。隨著MRI技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者開始嘗試將MRI與PET結(jié)合[19]，雖然PET/MRI的研制過程難于PET/CT，但MRI在很多方面優(yōu)于CT，因此對PET/MRI具有很高的期待，使其成為近幾年的研究熱點，并取得了一定成果[20]。

已有證據(jù)表明PET/MRI在多方面優(yōu)于SPECT/CT和PET/CT：①CT會導(dǎo)致高劑量的X線輻射，而PET/MRI避免了輻射，很大程度降低了對人體的放射性損傷；②MRI改善了軟組織圖像質(zhì)量，較好顯示了組織器官的解剖結(jié)構(gòu)；③CT尚無法實現(xiàn)功能成像，而MRI有能力通過磁共振波譜技術(shù)、功能磁共振成像等技術(shù)提供功能性信息。此外，SPECT/CT與PET/CT中的CT并不能與PET同時采集圖像，而西門子最近研制的PET/MRI一體機(jī)使PET與MRI圖像同步采集成為可能。因此，PET/MRI將在腫瘤等疾病的早期診斷過程中起相當(dāng)重要的作用[21-22]。

腫瘤在本質(zhì)上是基因病，各種因素導(dǎo)致DNA損害，從而激活原癌基因和滅活腫瘤抑制基因，加上凋亡調(diào)節(jié)基因和DNA修復(fù)基因改變，繼而引起表達(dá)水平異常，使靶細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化[23-24]。PET/MRI作為一種新型分子影像技術(shù)，可在細(xì)胞與分子水平上對腫瘤進(jìn)行顯像，實現(xiàn)疾病的早期診斷與治療。大量證據(jù)表明，124I或18F標(biāo)記膜聯(lián)蛋白V（annexin V）在腫瘤細(xì)胞凋亡顯像中具有明顯優(yōu)勢[25]，Schellenberger等[26]研究表明，正電子標(biāo)記annexin V除可進(jìn)行PET顯像外，還可被MRI利用磁性納米顆粒加以顯像。同時，彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）可用來評估腫瘤治療后效果。因為運用很多治療手段可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，在這一過程中可發(fā)生細(xì)胞膜崩解，而DWI可間接反映這一變化。此外，在腫瘤干細(xì)胞研究過程中，PET/MRI也能發(fā)揮較大作用，可通過相關(guān)標(biāo)記追蹤腫瘤干細(xì)胞移動軌跡，并檢驗?zāi)[瘤干細(xì)胞是否存活及整合到機(jī)體組織。Hung等[27]研究表明，腺病毒可感染人間葉組織干細(xì)胞，腺病毒中的巨細(xì)胞病毒調(diào)節(jié)因子可調(diào)控突變單純皰疹Ⅰ型病毒TK報告基因的表達(dá)，放射性示蹤劑9-[(4-氟)-3-羥甲基丁基]鳥嘌呤（[18F]fluoro-3-（hydroxymethyl）butyl gauanine，F(xiàn)HBG）可被TK報告基因磷酸化，之后大部分滯留在細(xì)胞內(nèi)而被PET所探測到，MRI則可提供較好的分辨率。

4 展望

近年來，大量分子影像學(xué)新探針和SPECT/CT、PET/CT、PET/MRI多模態(tài)影像技術(shù)的開發(fā)提高了在分子水平對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機(jī)制的研究深度及廣度，并有效推進(jìn)了腫瘤的臨床診斷、治療水平，顯示出強(qiáng)大的生命力[28-30]。但多模態(tài)分子影像技術(shù)尚有諸多問題尚未解決，包括如何開發(fā)出更多安全可靠的新型分子探針應(yīng)用于臨床，加速分子探針從科研向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)換；其昂貴的價格將增加患者的診斷費用；其解讀對影像醫(yī)師提出了更高的要求，未來聯(lián)合醫(yī)師培養(yǎng)必將提上日程[31-32]。盡管多模態(tài)影像技術(shù)目前存在很多問題，但通過技術(shù)進(jìn)步，這些問題終將解決，有望為分子影像學(xué)的發(fā)展帶來一場巨大變革[33-34]。

[1]王榮福.PET/CT分子影像學(xué)的臨床應(yīng)用 [J].北京醫(yī)學(xué),2008,30(10):613-615.

[2]ROSSIER C,DUNET V,MATZINGER O,et al.PET/CT and radiotherapy:indications and potential applications [J].Cancer Radiother,2012,16(2):152-163.

[3]DELBEKE D,COLEMAN R E,GUIBERTEAU M J,et al.Procedure Guideline for SPECT/CT Imaging 1.0 [J].J Nucl Med,2006,47(7):1227-1234.

[4]王榮福,李險峰,王強(qiáng).SPECT/CT的最新應(yīng)用進(jìn)展 [J].CT理論與應(yīng)用研究,2012,21(3):577-582.

[5]VACCARILIM,LOCOCO A,FABIANIF,et al.Clinical diagnostic application of111In-DTPA-octreotide scintigraphy in small cell lung cancer [J].Tumori,2000,86(3):224-228.

[6]ERIN N,TüRKER S,ELPEK O,et al.Differential changes in substance P,VIP as well as neprilysin levels in patients with gastritis or ulcer [J].Peptides,2012,35(2):218-224.

[7]RAO P S,THAKUR M L,PALLELA V,et al.99mTc labeled VIP analog:evaluation for imaging colorectal cancer [J].Nucl Med Biol,2001,28(4):445-450.

[8]王榮福.PET/CT腫瘤診斷學(xué) [M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2008.

[9]KARAOSMANO?LU A D,BLAKE M A.Applications of PET-CT in patients with esophageal cancer [J].Diagn Interv Radiol,2012,18(2):171-182.

[10]EVANGELISTA L,RUBELLO D,SALADINI G.Can FDG PET/CT monitor the response to hormonal therapy in breast cancer patients?[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39(3):446-449.

[11]PURI T,BLAKE G M,FROST M L,et al.Comparison of six quantitative methods for the measurement of bone turnover at the hip and lumbar spine using18F-fluoride PET-CT [J].Nucl Med Commun,2012,33(6):597-606.

[12]HUANGB,KHONGPL,KWONGDL,et al.DynamicPET-CT studies for characterizing nasopharyngeal carcinoma metabolism:comparison of analytical methods [J].Nucl Med Commun,2012,33(2):191-197.

[13]BLOM R L,SCHREURS W M,BELGERS H J,et al.The value of post-neoadjuvant therapy PET-CT in the detection of interval metastases in esophageal carcinoma [J].Eur J Surg Oncol,2011,37(9):774-778.

[14]FEIGEN M,LEE S T,LAWFORD C,et al.Establishing locoregional control of malignant pleural mesothelioma using high-dose radiotherapy and18F-FDG PET/CT scan correlation [J].J Med Imaging Radiat Oncol,2011,55(3):320-332.

[15]IBEAS P,CANTOS B,GASENT J M,et al.PET-CT in the staging and treatment of non-small-cell lung cancer[J].Clin Transl Oncol,2011,13(6):368-377.

[16]BECHERER A,SZABóM,KARANIKASG,et al.Imaging of advancedneuroendocrine tumors with18F-FDOPAPET [J].J Nucl Med,2004,45(7):1161-1167.

[17]THAKUR M L,ARUVA M R,GARIEPY J,et al.PET imaging of oncogene overexpression using64Cuvasoactive intestinal peptide (VIP) analog:comparison with99mTc-VIP analog [J].J Nucl Med,2004,45(8):1381-1389.

[18]王榮福.PET/CT——分子影像學(xué)新技術(shù)應(yīng)用 [M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2011.

[19]王強(qiáng),王榮福.PET/MR分子影像新技術(shù) [J].中國醫(yī)療器械,2011,17(4):4-7.

[20]王強(qiáng),王榮福.PET/MR研究進(jìn)展 [J].中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)雜志,2011,27(11):2361-2364.

[21]SAUTER A W,WEHRLHF,KOLB A,etal.Combined PET/MRI:one step further in multimodality imaging [J].Trends Mol Med,2010,16(11):508-515.

[22]BOSS A,BISDAS S,KOLB A,et al.Hybrid PET/MRI of intracranial masses:initial experiences and comparison to PET/CT [J].J Nucl Med,2010,51(8):1198-1205.

[23]LEDEZMA C J,CHEN W,SAI V,et al.18F-FDOPA PET/MRI fusion in patients with primary/recurrent gliomas:initial experience [J].Eur J Radiol,2009,71(2):242-248.

[24]王榮福.腫瘤分子功能顯像診斷與靶向治療 [J].腫瘤學(xué)雜志,2010,16(6):421-422.

[25]WANG R F.Progress in imaging agents of cell apoptosis[J].Anticancer Agents Med Chem,2009,9(9):996-1002.

[26]SCHELLENBERGERE A,BOGDANOV A JR,H?GEMANN D,et al.Annexin V-CLIO:a nanoparticle for detecting apoptosis by MRI [J].Mol Imaging,2002,1(2):102-107.

[27]HUNGSC,DENG WP,YANG WK,etal.Mesenchymal stem cell targeting of microscopic tumors and tumor stroma development monitored by noninvasive in vivo positron emission tomography imaging [J].Clin Cancer Res,2005,11(21):7749-7756.

[28]殷雷,王榮福.基于多模態(tài)分子顯像技術(shù)的SPECT /CT在臨床中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)學(xué)裝備,2012,10(1):63-65.

[29]王強(qiáng),王榮福.PET/CT多模態(tài)顯像技術(shù)特點及臨床應(yīng)用進(jìn)展 [J].中國醫(yī)學(xué)裝備,2012,10(1):60-62.

[30]趙倩,李娟,王榮福.PET/MRI顯像技術(shù)與其他分子影像技術(shù)的比較 [J].中國醫(yī)學(xué)裝備,2012,10(1):4-7.

[31]PICHLER B J,KOLB A,N?GELE T,et al.PET/MRI:paving the way for the next generation of clinical multimodality imaging applications [J].J Nucl Med,2010,51(3):333-336.

[32]NEKOLLASG,MARTINEZ-MOELLER A,SARASTE A.PET and MRI in cardiac imaging:from validation studies to integrated applications [J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2009,36:S121-S130.

[33]王榮福.分子核醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)展[J].中國臨床影像雜志,2008,19(8):585-590.

[34]JUDENHOFER M S,WEHRL H F,NEWPORT D F,et al.Simultaneous PET-MRI:a new approach for functional and morphological imaging [J].Nat Med,2008,14(4):459-465.