血清雌孕激素水平與周期性乳腺痛發(fā)病相關性臨床對照研究*

郭巨江 廖洪葉 趙 旭 朱瞻琳 李瑞香 林菊麗

(廈門市婦幼保健院乳腺科，福建 廈門 361003)

乳痛癥是乳腺門診最常見的就診原因之一，在乳痛癥中，周期性乳腺疼痛占據(jù)約70%[1]，主要發(fā)生在黃體期，常常伴有乳腺結節(jié)，多表現(xiàn)為乳房脹痛或壓痛。因其多發(fā)生在月經前期，月經來潮后停止，以及對激素藥物治療有效，多認為其與患者體內血清激素的水平相關[2]。如:增加外來的雌激素或通過延長或消除卵巢周期提高內源性的雌激素能明顯加重經前期乳腺痛，明確的病因尚未清楚[3]。周期性乳腺痛患者的血清激素水平是否真的高于非乳腺痛患者，還是乳痛癥患者本身的激素變化導致的疼痛? 目前尚無研究顯示纖維腺瘤可以影響乳腺痛的發(fā)病，因此選取因纖維腺瘤入院手術的患者作為研究對象增加試驗對象的依從性，采用前瞻性臨床對照研究的方法來了解這一特定人群激素水平的變化與周期性乳腺痛發(fā)病的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究標本收集時間自2009年6月始，至2010年9月止，最終獲得周期性疼痛組病例72例，對照組病例94例。本研究以周期性疼痛組和對照組測量時位于相同月經天數(shù)為配對條件，按照1：1比例配對，多個符合條件的對象隨機抽取一個配對，最終獲得72對數(shù)據(jù)。本研究在知情同意的前提下，選取因纖維腺瘤入住我院手術治療的全部患者作為研究樣本。同時，所有入選病例需滿足：病例均為有正常的月經周期，術后病理均單純?yōu)槿橄倮w維腺瘤(術后病理不符合纖維腺瘤的患者需剔出研究組)，排除了惡性腫瘤及腫瘤家族史。排除甲亢、卵巢疾病，排除高泌乳素血癥，排除妊娠、哺乳期及斷乳6個月內患者。

1.2病例分組標準 通過乳腺疼痛調查表, 將患者分為兩組，周期性疼痛組:經歷至少連續(xù)3個月經周期的經前期乳腺疼痛(一側或雙側均可)，每次發(fā)病持續(xù)時間超過5天，或疼痛雖然未超過5天, 但是疼痛影響工作、睡眠和性生活, 且未服用激素類藥物進行治療的患者作為研究組; 對照組:無伴隨月經周期的疼痛，或疼痛輕微,或偶爾疼痛不影響生活的患者為對照組。

1.3方法 門診診斷為“乳腺纖維腺瘤”的患者，入院后通過問卷調查，在知情同意的基礎上，調查了解患者的年齡、身高、體重、末次月經日期、月經周期、是否有乳腺痛發(fā)作的病史以及疼痛發(fā)作的情況，持續(xù)3個以上月經周期的經前期乳腺疼痛的患者進入研究組，無乳腺痛的患者進入對照組，其余患者不納入研究。在患者知情同意的情況下，在手術前干燥試管采外周靜脈血5 ml, 離心5 min(3000 r/min)后, 采用美國Beckman UniCel DXI-800全自動發(fā)光免疫分析儀自動采樣(血清)分析測定患者血清雌激素和孕激素水平。

1.4統(tǒng)計學處理 雌二醇和孕酮數(shù)據(jù)轉換：所有的雌二醇和孕酮數(shù)據(jù)，首先通過測量時所處于的月經周期的參考值，分為卵泡期和黃體期，卵泡期參考值：雌二醇10～90 pg/ml，孕酮0.2～0.6 ng/ml。黃體期參考值：雌二醇50～240 pg/ml，孕酮6.5～32.2 ng/ml。轉化為分類變量，低于參考值賦值為0，參考值范圍內賦值為1，高于參考值賦值為2。血清雌孕激素與周期性疼痛的相關性分析采用條件Logistic回歸模型，統(tǒng)計學運算通過SPSS 15.0實現(xiàn)。

2 結 果

2.1樣本年齡和雌孕激素分布情況 本研究共收集樣本166例，最終入組配對分析144例，周期性疼痛組和對照組各72例，其中周期性疼痛組中位年齡36歲，中位雌二醇水平126.4 pg/ml，中位孕酮水平1.28 ng/ml；對照組中位年齡37歲，中位雌二醇水平127.5 pg/ml，中位孕酮水平1.57 ng/ml，組間年齡、激素水平分布差異均無統(tǒng)計學意義。

2.2血清雌二醇、孕酮水平與疼痛發(fā)生的相關性分析 在本研究中按患者檢測時所處的不同的生理周期對測定值進行配對分析。按照1∶1比例配對，多個符合條件的對象隨機抽取一個配對，最終獲得72對數(shù)據(jù)，病例72例，對照72例。根據(jù)調查表的最后一個月經周期，將標本分為卵泡期和黃體期，并依據(jù)卵泡期和黃體不同的參考值轉換連續(xù)型變量雌二醇水平和孕酮水平為分類變量，轉換及賦值情況見表1。Logistic回歸分析結果顯示Age_group、E2_group、Prog_group均無法進入回歸方程，P值分別為0.55, 0.85和0.09，兩組間在年齡和血清雌孕激素水平無顯著差異。以轉換后的分類變量進行Logistic回歸分析，并考慮到轉換后分類變量內效應的不均衡性，定義啞變量E2_group(1)、E2_group(2)和Prog_group(1)、 Prog_group(2)分布代替E2_group和Prog_group進行l(wèi)ogistic回歸分析?；貧w結果顯示血雌孕激素水平、年齡在兩組間均無顯著性差異。結果見表2，3。

表1 周期性乳腺痛相關因素Logistic回歸賦值表

表2 周期性乳腺痛與血雌孕激素水平相關性Logistic 回歸結果

表3 周期性乳腺痛與血雌孕激素水平(啞變量)相關性Logistic 回歸結果

3 討 論

雌、孕激素是影響女性乳房發(fā)育的主要激素，伴隨著每個月經周期的變化，乳腺組織也經歷了增生與退化的過程，增生活躍期是在月經周期的黃體期[3]，在黃體后期隨著激素水平的急劇下降則逐漸退化，該變化延續(xù)至卵泡初期。周期性乳腺痛因與月經周期有明顯的關聯(lián)，長期以來被人們認為與黃體期激素水平紊亂有關。有研究[4]提示乳痛癥的病因跟雌激素分泌的增多、孕激素不足等有關,也有研究[5]報道乳痛癥與孕激素水平無關，而與雌激素水平升高有關，但本研究發(fā)現(xiàn)，周期性乳腺痛患者的血清雌、孕激素水平無紊亂。乳房雌激素不僅來源于卵巢，乳房組織本身也產生很大比例的雌激素[6]。從正常乳頭分泌中,已經被發(fā)現(xiàn)雌激素水平明顯高于血清水平[7]。另外也有報道[8]他莫西芬(一個特定的雌激素受體調節(jié)劑)是有效的減少經前乳腺痛的藥物, 但治療中不改變卵巢產生的抑制素。因此周期性的雌、孕激素變化可能通過一些間接的方式影響乳腺痛的發(fā)生。

通過本研究的結果，分析周期性乳腺痛可能的原因如下：(1)在月經周期的黃體期，在高雌、孕激素的作用下，乳腺上皮細胞增生以及組織間質體液的增加，導致乳腺在體積上增加15%，也有文獻資料認為，在月經期前4～5天，乳腺內的血流明顯增加，通過對乳房內水含量的測定發(fā)現(xiàn)，乳腺體積可以增加25%[9]，而乳腺體積的增加可以導致乳房筋膜小室中的壓力增加，導致末梢神經壓力增大導致疼痛，采用利尿劑、適當?shù)男卣种渭皟确置谥委熆梢跃徑獍Y狀支持這一理論[10]。這種變化在女性中是普遍存在的，但是也只有部分患者出現(xiàn)周期性乳腺痛，因此周期性乳腺痛患者的神經末梢的疼痛閾值可能較非疼痛患者更低，因此更容易出現(xiàn)疼痛。(2)周期性乳腺痛患者的筋膜小室結構延展空間較小，在同等組織成分增加的情況下產生的壓力更高，對神經末梢的刺激更大；有研究通過測定乳房的靜脈阻力指數(shù)發(fā)現(xiàn)，周期性乳腺痛患者在發(fā)病期間其阻力指數(shù)顯著增加，而在緩解期則無差別，顯示周期性乳腺痛患者在發(fā)病期間其組織間隙的壓力更大。(3)更多的周期性乳腺痛發(fā)作在黃體后期，而此時激素水平逐漸降低，其產生疼痛的原因可能與此時上皮細胞變性死亡，炎性介質釋放，局部組織充血水腫導致的壓力升高有關[9]，這在臨床上也可以看到，許多的乳腺痛患者均表現(xiàn)為明顯的觸痛，脹痛，當外力增加時疼痛明顯，這也與該假說相吻合。(4)此外周期性乳腺痛的患者的發(fā)病誘因多見于工作緊張，睡眠欠佳以及情緒不佳，此時體內會產生多種不良的神經遞質導致神經的張力發(fā)生改變，從而對激素的變化更容易產生反應[9]。(5)此外還有可能是乳腺組織內激素受體的過表達，從而導致對同等水平激素的刺激產生更大的組織效應。總之，目前尚無一個明確的病因來解釋周期性乳腺痛的發(fā)病，本研究也不支持循環(huán)激素水平與周期性乳腺痛的發(fā)病有相關性。

因此周期性乳腺痛的病因是患者特定的自身組織結構以及機體機能改變的基礎上對激素水平變化所呈現(xiàn)的一種高反應性，而與激素水平的高低無關，這與我們在病例對照研究中所得到的結論也是一致的。本研究的不足之處在于未取得同一患者乳痛癥疼痛期與緩解期的血清激素水平，了解其變化幅度以及乳痛癥及非乳痛癥患者乳腺組織標本的受體表達狀況。限于研究對象的依從性，只能選擇特定的人群，其代表性不強。未來仍有待于我們通過更深入系統(tǒng)的研究來闡明其確切的病因。

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