射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療對無手術(shù)切除機(jī)會(huì)原發(fā)性肝癌的治療價(jià)值*

鐘以勝 孫斐予 曾明亮 董小強(qiáng) 熊共鵬

(廈門中醫(yī)院肝外科，福建 廈門 361009)

迄今為止原發(fā)性肝癌的首選治療方法仍是外科手術(shù)切除，但臨床中大約70%～80%的患者一旦診斷為原發(fā)性肝癌就已經(jīng)進(jìn)入了癌癥II期甚至III期，大多患者已經(jīng)失去了根治性手術(shù)切除甚至手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，只能采取非手術(shù)治療措施。但近年在腫瘤綜合治療取得長足進(jìn)展的背景下，許多非手術(shù)切除的治療方法也逐漸被臨床醫(yī)生所采納和認(rèn)可。例如經(jīng)皮射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)[1]和肝動(dòng)脈栓塞化療(transcatheter hepatic arterial chemoembolization， TACE)，在臨床實(shí)踐中越來越廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的治療。本研究旨在探討射頻消融聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療對患者免疫功能的影響和臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 2008年5月至2012年 7月，選擇經(jīng)病理或臨床證實(shí)的原發(fā)性肝癌患者74例進(jìn)入本研究。單個(gè)癌灶不超過9.0 cm，多個(gè)病灶數(shù)目不超過4個(gè)，直徑不超過5.0 cm。腫瘤最大徑6.0～8.0 cm，平均(5.4±0.5)cm。男52例，女22，年齡41～79歲，平均(63.0±8.5)歲。患者因年齡，心、肺功能障礙，腫瘤大小、數(shù)目、位置等原因未獲宜手術(shù)治療機(jī)會(huì)。對照組41例行單純TACE治療，聯(lián)合組33例先行TACE治療后再行RFA治療。兩組病例的平均年齡、病灶大小、數(shù)目以及肝功能分級、術(shù)前血清AFP經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2治療方法 TACE組：運(yùn)用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺導(dǎo)管盡可能超選腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞化療術(shù)，常用化療藥物為5-Fu 1000 mg、表阿霉素20 mg、順鉑40 mg，栓塞劑為超液化碘油5～20 ml和2 mm2的明膠海綿顆粒，一般治療1～2次。聯(lián)合組(TACE+RFA)： 經(jīng)常規(guī)檢查及完善術(shù)前相關(guān)準(zhǔn)備后，先行TACE治療，方法及使用藥物同前，視患者肝功能分級及全身反應(yīng)情況，行1～2次治療。根據(jù)肝功能恢復(fù)情況在1～2周內(nèi)再接受RFA治療，射頻治療儀為美國RADIONICS公司生產(chǎn)的冷循環(huán)超能射頻腫瘤治療系統(tǒng)(Cool-tip RF System)，功率200 W，頻率480 kHz， 采用冷循環(huán)射頻脈沖發(fā)送方式，射頻時(shí)間為12 min。在超聲導(dǎo)引下，采用經(jīng)皮途徑。所有研究組病例均經(jīng)過射頻治療2次及2次以上。

1.3檢測指標(biāo) 所有病例及時(shí)記錄TACE組和聯(lián)合組的并發(fā)癥，密切觀察患者免疫功能的變化和臨床療效。檢測指標(biāo)：①治療前和治療后4周檢測兩組外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化；②治療前和治療后4周進(jìn)行增強(qiáng)CT/MRI檢查觀察腫瘤壞死范圍的改變，以cm表示；③兩種方法治療后12周檢測患者血清AFP的變化，以μg·L-1表示；④兩種方法治療后患者的術(shù)后生存時(shí)間，以月表示。

1.4療效判斷 所有病例以影像學(xué)檢查結(jié)果和腫瘤血清學(xué)結(jié)果為判斷標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤壞死范圍以CT/MRI結(jié)合彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測為準(zhǔn)。病灶壞死：治療后4周CT/MRI增強(qiáng)示病灶在增強(qiáng)后不強(qiáng)化，CDFI檢查病灶內(nèi)無血流，整個(gè)病灶回聲增強(qiáng)。

2 結(jié) 果

2.1免疫功能的變化情況 單純TACE組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組治療前后CD4+、CD4+/CD8+、CD8+差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2術(shù)后腫瘤的生物學(xué)行為 TACE組與聯(lián)合組術(shù)后腫瘤壞死范圍分別為(0.27±0.06)cm和(2.06±0.24)cm，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。聯(lián)合組術(shù)后血清AFP含量為(53.24±7.92)μg·L-1，與TACE組術(shù)后血清AFP含量(374.72±23.11)μg·L-1相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3術(shù)后患者的平均生存期分析 TACE組術(shù)后平均生存時(shí)間11.7月，聯(lián)合組術(shù)后平均生存時(shí)間19.5月，二者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)。

表1 兩種方法治療前后患者免疫功能的改變

注：與治療前比較，＊P<0.05。

表2 兩種方法處理后患者平均生存時(shí)間的比較

注：與TACE組比較,##P<0.01，采用Kaplan-Meier法計(jì)算預(yù)期生產(chǎn)率并預(yù)測平均生存期。

3 討 論

臨床上對無手術(shù)切除指征的肝癌患者單純進(jìn)行TACE治療，腫瘤完全壞死率低，而且往往需要經(jīng)過反復(fù)多次的TACE治療，伴隨著化療藥物使用后帶來的嚴(yán)重毒副作用以及碘油栓塞引發(fā)的肝臟缺血再灌注損傷[2]，常常會(huì)引起患者全身免疫力的降低、嚴(yán)重的肝功能損害甚至肝功能衰竭等并發(fā)癥，加速了病情惡化的傾向，使得患者無法再次接受后續(xù)治療，甚至直接危及生命。

射頻消融術(shù)是在B超或者CT的幫助下引導(dǎo)射頻電極經(jīng)皮穿刺入腫瘤內(nèi)及富血供的腫瘤周圍以及衛(wèi)星灶，根據(jù)醫(yī)療技術(shù)操作者的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)揮三維適形或立體布針的作用，利用射頻熱消融效應(yīng)造成腫瘤組織凝固性壞死而達(dá)到治療腫瘤的目的。RFA應(yīng)用于無手術(shù)切除機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌，對直徑<3.0 cm肝癌的治療療效已經(jīng)得到充分肯定。對于直徑>5.0 cm的大肝癌在臨床上無手術(shù)指征時(shí)，單純RFA治療由于易殘留和復(fù)發(fā)率高等問題而導(dǎo)致療效欠佳，單純采用TACE治療也面臨前述問題。這就對本研究帶來了一個(gè)對臨床療效再評價(jià)的好機(jī)會(huì)。在本研究中，聯(lián)合組采用RFA與TACE兩種方法治療無手術(shù)切除機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌，明顯提高了肝癌治療的臨床療效。聯(lián)合組術(shù)后肝癌的完全壞死范圍與單純TACE組比較差異有顯著性意義(P<0.01)；聯(lián)合組術(shù)后血清AFP含量與單純TACE組比較差異亦有顯著性意義(P<0.01)。聯(lián)合組術(shù)后平均生存期(23.7月)與單純TACE組(12.9月)比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。據(jù)此分析可能是二者的協(xié)同作用提高了臨床療效。單純RFA治療時(shí)，由于受射頻電極布針局限以及肝癌病灶周圍富血供血流帶走部分熱量，減弱了RFA的效能。而先行TACE治療可以突破射頻布針的物理缺陷，同時(shí)縮減腫瘤血供屏蔽RFA的弱點(diǎn)，可以使熱量集中于病灶，從而提高RFA的效能。同時(shí)，射頻產(chǎn)生的高熱也可以提高化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷性。有研究[3]表明，在肝癌動(dòng)物模型中，應(yīng)用RFA聯(lián)合腫瘤內(nèi)表阿霉素直接注射能明顯增加消融范圍，提高射頻消融的療效。而在單純TACE治療時(shí)，由于受限于化療藥物的毒副作用及肝功能損害，以及患者體質(zhì)、免疫功能、門脈癌栓、腫瘤病灶乏血供或者側(cè)枝循環(huán)血供等的影響，TACE的療效并非常常令人滿意。在聯(lián)合組，TACE后間隔進(jìn)行的RFA治療，延長了TACE治療間期患者肝功能受損的恢復(fù)時(shí)間，也保證在下一次行TACE術(shù)治療時(shí)能夠消除上次化療藥物殘留帶來副作用的風(fēng)險(xiǎn)。并且由于RFA治療相對TACE術(shù)治療局限，更減輕了TACE術(shù)引發(fā)的肝功能損害和免疫功能損害。因此可見RFA聯(lián)合TACE既能夠充分發(fā)揮彼此的協(xié)同效應(yīng)又能夠相互消除彼此的弱點(diǎn)，對提高臨床療效是肯定和有幫助的。

由于細(xì)胞免疫中CD4+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫殺傷作用在抗腫瘤免疫中發(fā)揮了重要作用，CD4+細(xì)胞可合成釋放IL-2而殺傷腫瘤細(xì)胞，CD8+細(xì)胞則可以直接抑制B細(xì)胞合成抗體。在本研究中，我們通過觀察治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的變化也證實(shí)了聯(lián)合治療能明顯改善患者的免疫功能。單純TACE組治療前后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均無顯著性差異(P>0.05)，而聯(lián)合組治療前CD4+為28.49%±6.72%，治療后CD4+為36.15%±6.77%，二者之間差異有顯著性意義(P<0.05)。聯(lián)合組CD4+/CD8+治療前(1.31±0.49)，與治療后(2.56±0.56)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組CD8+治療前(21.72%±7.01%)與治療后(14.27%±5.31%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究說明，RFA聯(lián)合TACE明顯提高患者機(jī)體的抗腫瘤免疫力。其發(fā)生機(jī)制，目前學(xué)者認(rèn)同的有以下觀點(diǎn)：①患者全身情況的改善有利于免疫功能的恢復(fù)，尤其是RFA屬于相對局部治療，易于操作，創(chuàng)傷小，能減少因頻繁行單純TACE術(shù)造成的免疫功能破壞；②RFA在局部釋放出大量熱量，可能使腫瘤細(xì)胞表面抗原決定簇暴露[4]，從而增加腫瘤的抗原性；③腫瘤細(xì)胞的滅活使機(jī)體免疫狀態(tài)的抑制得到緩解[5]；④腫瘤熱療后可以合成一種應(yīng)激性蛋白-熱休克蛋白HSP70，使腫瘤特異性抗原呈遞作用增強(qiáng)，刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體抗腫瘤免疫能力[6]。

綜上所述，RFA聯(lián)合TACE療效是肯定的，同時(shí)可明顯改善患者的免疫功能，加之RFA在B超等引導(dǎo)下容易操作，并發(fā)癥少，更容易為患者所接受，越來越受到臨床醫(yī)生的歡迎。同時(shí)，RFA也為術(shù)中難以切除的腫瘤病灶和可疑未切除的小病灶提供了術(shù)中射頻的補(bǔ)充手段[7]，也能夠配合肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤小病灶的治療，逐漸成為肝癌非手術(shù)治療中很重要的手段之一。因而，原發(fā)性肝癌的聯(lián)合治療在臨床治療策略中越來越具有指導(dǎo)意義。

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