副腫瘤性邊緣葉腦炎的臨床及影像學(xué)特征*

汪 東 王偉光 寧鐵英 呂少萍

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，山東 青島 266042； 2.山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250021)

副腫瘤性邊緣葉腦炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)是一種罕見的副腫瘤綜合征，主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、智能減退和精神障礙等。由于其發(fā)病常早于原發(fā)腫瘤，且通常缺乏特異性的臨床特征，因此很難被早期診斷。我科收治1例邊緣葉腦炎病人，現(xiàn)將其臨床特征及影像學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1病人資料

男性，52歲。因頭痛1個(gè)月，加重伴意識模糊4天入院。病人于1個(gè)月前，無明顯誘因感頭痛，呈陣發(fā)性脹痛，伴劇烈惡心、嘔吐，為噴射性嘔吐，嘔吐后頭痛可有所緩解。4天前，病人出現(xiàn)陣發(fā)性神志障礙，伴四肢抽搐，持續(xù)3分鐘左右，此后開始出現(xiàn)神志模糊，反應(yīng)遲鈍，言語較少，不能進(jìn)食，大小便不能自理，同時(shí)體溫升高，最高達(dá)37.3℃。既往體健。入院體格檢查：意識模糊，反應(yīng)遲鈍，言語較少，記憶力、定向力嚴(yán)重減退。頸部抵抗(±)，Kernig征(-)，雙側(cè)顱神經(jīng)檢查正常，軀干及四肢肌肉顯著萎縮，肌張力低，左側(cè)肢體肌力3級，右側(cè)肢體肌力4級，雙側(cè)Babinski征(-)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)不準(zhǔn)，跟膝脛試驗(yàn)不合作，淺深感覺檢查大致正常，閉目難立征檢查不合作。

1.2實(shí)驗(yàn)室及神經(jīng)電生理檢查

血常規(guī)示W(wǎng)BC 7.2×109/L，中性粒細(xì)胞比例78%；腰穿腦脊液壓力280 mmH2O，外觀無色清亮，細(xì)胞總數(shù)75個(gè)/mm3，白細(xì)胞12個(gè)/mm3，pandy試驗(yàn)(+)，腦脊液蛋白72 mg/dl，腦脊液免疫檢查示IgA、IgM及C3補(bǔ)體水平均低，腦脊液墨汁染色陰性，血清HIV抗體、梅毒抗體及支原體抗體檢查(-)。腦電圖示右側(cè)顳葉慢波。

1.3影像學(xué)檢查

入院后行肺CT平掃及增強(qiáng)掃描示右肺上葉前段有一約1.2 cm×1.3 cm大小結(jié)節(jié)影，邊緣不整，右肺結(jié)節(jié)有明顯增強(qiáng)，進(jìn)一步進(jìn)行肺穿刺活檢，病理確診小細(xì)胞肺癌。腦MRI掃描示右枕顳交界區(qū)長T1長T2信號，右顳枕區(qū)腦溝及小腦幕強(qiáng)化，并可見片狀強(qiáng)化(圖1)。

A

B

A:右側(cè)枕顳葉交界區(qū)長T2信號 B:右顳枕區(qū)腦溝及小腦幕強(qiáng)化，并可見片狀強(qiáng)化

1.4治療上給予該病人控制感染、地塞米松治療及保護(hù)胃粘膜、加強(qiáng)營養(yǎng)等支持療法，病情無明顯好轉(zhuǎn)，自動出院，20天后死亡。

2 討 論

本例病人主要表現(xiàn)為記憶力及定向力等高級智能障礙、癲癇發(fā)作、精神障礙和腦膜刺激征等，腦脊液檢查呈炎性改變，腦MRI提示右顳葉異常信號改變，腦電圖示右側(cè)顳葉慢波等。按照Gultekin等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①近記憶力減退、癲癇發(fā)作或精神異常等邊緣系統(tǒng)受累表現(xiàn)；②出現(xiàn)癥狀時(shí)間與腫瘤確診時(shí)間間隔小于4年；③排除可能與腫瘤相關(guān)的可能引起邊緣系統(tǒng)損害的并發(fā)癥；④至少有以下1項(xiàng)異常：腦脊液呈炎性改變，MRI示單側(cè)或雙側(cè)顳葉在T2加權(quán)像有高信號改變，腦電圖顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉慢波或快波。本例符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，PLE診斷成立。

PLE最常并發(fā)于肺癌(50%～80%)，尤其是小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)，其他少見的腫瘤還包括乳腺癌、惡性畸胎瘤、胸腺瘤、結(jié)腸癌、食道癌、卵巢癌及前列腺癌等。Gultekin等[1]研究發(fā)現(xiàn)，50%的PLE病人確診肺癌，20%病人合并睪丸癌，8%病人合并乳腺癌；而Lawn等[2]證實(shí)54%PLE病人合并SCLC，12.5%合并乳腺癌，8%病人合并胸腺癌等。有研究發(fā)現(xiàn)，近60%的PLE病人精神癥狀多在原發(fā)腫瘤病灶被發(fā)現(xiàn)前出現(xiàn)，提示早期進(jìn)行系統(tǒng)檢查有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶[3]。

Gultekin 等對50例經(jīng)過病理證實(shí)的PLE病人進(jìn)行分析，所有病人平均年齡55歲(11～75歲)，其中29例在腫瘤確診前出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，平均間隔為3.5個(gè)月(0.5～33個(gè)月)，而19例則在腫瘤確診后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，平均間隔時(shí)間為5月(平均1～49個(gè)月)，另有2例未發(fā)現(xiàn)腫瘤灶；Lawn等[2]對24例PLE病人進(jìn)行研究，平均年齡為61歲(平均23～72 歲)，且18例病人在腫瘤確診前出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，平均時(shí)間間隔為6個(gè)月(1～48個(gè)月)。

此外，Lawn等[2]研究發(fā)現(xiàn)，92%病人以認(rèn)知功能障礙為首發(fā)癥狀，而50%病人主要表現(xiàn)為精神癥狀，其中29%病人以精神癥狀為首發(fā)癥狀，另有58%表現(xiàn)至少一次癲癇發(fā)作，42%患者還出現(xiàn)邊緣葉外的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如彌散性大腦和腦干受累、周圍神經(jīng)病變、小腦性共濟(jì)失調(diào)和自主神經(jīng)功能癥狀等。本組發(fā)現(xiàn)的1例病人盡管表現(xiàn)共濟(jì)障礙，但腦MRI未證實(shí)小腦受累，此外尚未發(fā)現(xiàn)腦干、自主神經(jīng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)等受累。

腦電圖、腦MRI及腦脊液檢查有助于輔助PLE診斷。Lawn等研究發(fā)現(xiàn)24例PLE病人中有22例病人腦電圖異常改變，其中19例患者存在全面或局灶慢波改變；同時(shí)，他們還對該組18例病人的顱腦MRI檢查進(jìn)行回顧性分析，83%病人呈高T2及FLAIR信號，且67%病人呈雙顳側(cè)發(fā)病，顱腦MRI增強(qiáng)掃描僅有15%信號增強(qiáng)。另外，Gultekin研究組50例PLE病人中44例進(jìn)行顱腦MRI掃描，表明28例病人T2加權(quán)像呈單側(cè)或雙側(cè)顳葉長T2信號，另有16例病人顳葉無異常信號改變。因此，影像學(xué)檢查對輔助診斷PLE有重要價(jià)值，腦MRI多表現(xiàn)為雙顳葉包括海馬區(qū)及杏仁核長T2信號，皮層受累明顯并可累及島葉、扣帶回等周邊結(jié)構(gòu)，而在T1加權(quán)像可見顳葉-邊緣區(qū)低信號改變[6]。

PLE病人腦脊液異常改變較常見。Lawn等研究中進(jìn)行CSF檢查者23例，其中18例CSF異常改變，其中CSF蛋白中度增高(>45 mg/dl)最為常見(13/18)，僅2例病人CSF顯著增高(>100 mg/dl)，CSF細(xì)胞學(xué)檢查提示8例病人輕度淋巴細(xì)胞異常增多(平均5～22個(gè)/mm3)，同時(shí)5例病人出現(xiàn)至少2條寡克隆帶；而Gultekin等研究中49例進(jìn)行CSF檢查，其中49%的PLE病人CSF蛋白升高，平均47 mg/dL(47～170 mg/dl)，49%PLE病人CSF細(xì)胞異常增多，平均29個(gè)/mm3(9～100 個(gè)/mm3)，13例進(jìn)行寡克隆帶分析，10例出現(xiàn)寡克隆帶異常，且所有49例病人CSF均未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞。本組中PLE病人CSF檢查細(xì)胞總數(shù)75個(gè)/mm3，CSF蛋白72 mg/dl，與Gultekin等研究結(jié)果一致，且腦電圖示右側(cè)顳葉慢波亦支持PLE診斷。

該病發(fā)病機(jī)制并不明確，近年來免疫組化研究陸續(xù)發(fā)現(xiàn)PLE病人腦組織對抗Hu、抗Ta及抗Ma等副腫瘤抗體呈陽性，因此認(rèn)為攻擊腫瘤抗原的抗體與神經(jīng)系統(tǒng)表達(dá)的抗體相互作用，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)。近來Kimura等[4]發(fā)現(xiàn)在部分可逆性PLE病人的血清及CSF中檢測出谷氨酸受體2亞單位(glutamate receptor epsilon2-subunit，GR2)抗體；此外，Posner等[5]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞及體液免疫也可能參與致病過程。

當(dāng)病人有精神異常、記憶力下降和(或)癲癇發(fā)作等癥狀，同時(shí)具有典型腦MRI異常改變而腦脊液呈炎性改變時(shí)，應(yīng)考慮PLE可能，并進(jìn)行下列檢查：①顱腦MRI平掃，必要時(shí)進(jìn)行增強(qiáng)掃描；②血清或CSF副腫瘤抗體檢測；③CSF檢查提示炎性改變(寡克隆帶和細(xì)胞異常增多等)，并排除有明確的腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞；④進(jìn)行腦電圖檢查，尤其不明原因的急性起病的意識障礙更應(yīng)考慮。對于年齡大于40歲病人，尤其長期吸煙者，應(yīng)進(jìn)行血清抗Hu抗體檢測，以明確PLE診斷，并進(jìn)一步明確有無SCLC可能。此外，Lawn等認(rèn)為顱腦MRI結(jié)合腦電圖檢查均正常時(shí)，PLE診斷一般不考慮，此外副腫瘤抗體檢測也是輔助診斷PLE的重要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，但副腫瘤抗體檢測陰性并不能排除PLE診斷[7]。

目前國內(nèi)有關(guān)PLE的臨床特征以及影像學(xué)特征研究較少，對其副腫瘤抗體的檢測研究較少。探討PLE的臨床特征、神經(jīng)電生理及影像學(xué)改變，進(jìn)行副腫瘤抗體檢測，實(shí)現(xiàn)早期診斷PLE并進(jìn)一步早期診斷腫瘤病灶，不僅有助于PLE的早期治療，更有助于早期針對原發(fā)腫瘤進(jìn)行干預(yù)，以提高病人臨床預(yù)后具有重要價(jià)值。此外，由于該病尚無有效治療方法，主要包括原發(fā)腫瘤治療、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療和對癥治療等，因此早期診斷對改善本病預(yù)后有重要意義。

[1] Gultekin SH,Rosenfeld MR,Voltz R,et al.Paraneoplastic limbic encephalitis:neurological symptoms,immunological findings and tumour association in 50 patients[J].Brain,2000,123:1481-1494.

[2] Lawn ND,Westmoreland BF,Kiely MJ,et al.Clinical, magnetic resonance imaging, and electroencephalographic findings in paraneoplastic limbic encephalitis[J].Mayo Clin Proc, 2003,78:1363-1368.

[3] Iseri P, Akansel G, Budak F. Magnetic resonance imaging findings in a patient with bilateral limbic encephalitis[J]. Arch Neurol,2005,62:1014-1015.

[4] Kimura A,Sakurai T,Suzuki Y,et al.Autoantibodies against glutamate receptor epsilon-subunit detected in a subgroup of patients with reversible autoimmune limbic encephalitis[J].Eur Neurol,2007,58:152-158.

[5] Posner JB,Dalmau J.Clinical enigmas of paraneoplastic neurologic disorders[J].Clin Neurol Neurosurg,1995,61-70.

[6] 徐金剛,吳衛(wèi)平,尹玲.副腫瘤性邊緣葉腦炎的臨床和影像學(xué)特征[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2003,16(2)：134-136.

[7] 王剛,陳齊鳴,朱莉,等.特異性神經(jīng)元抗體對神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征篩檢價(jià)值的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2004,3(3):165-168.