金龍膠囊減少肝癌患者TACE術(shù)后不良反應(yīng)的臨床分析

黃伍奎 樊喜文 楊樹法 由麗娜 帕哈爾丁·白克熱 劉 墨顧 朋 王萍菊

原發(fā)性肝癌（primary heptocellular carcinoma，PHC）是我國消化道常見的腫瘤之一，惡性程度高，死亡率高，年發(fā)病率及死亡率分別占惡性腫瘤的第6、3位；而中國的肝癌最新年發(fā)病及死亡病例數(shù)均超過全球平均的50%，分別為中國惡性腫瘤的第2、3位［1-2］。早期缺乏典型癥狀，不易發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在出現(xiàn)腹痛、腹脹、乏力后就診，已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。在眾多非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的手段當(dāng)中，肝動(dòng)脈插管灌注化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前公認(rèn)的主要方法。因局部高濃度化療藥物、血管栓塞的影響，多數(shù)TACE患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)腹痛（主要是肝區(qū)疼痛）、腹脹、發(fā)熱、飲食差、睡眠差、骨髓抑制反應(yīng)、肝功能損傷、電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。針對(duì)這些不良反應(yīng)，傳統(tǒng)的辦法主要是對(duì)癥治療，如藥物止疼、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)、退熱、使用骨髓活性藥物、靜脈營(yíng)養(yǎng)支持。本研究主要探討在原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后使用金龍膠囊對(duì)術(shù)后不良反應(yīng)的改善作用。

1 材料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 1）所有病例均符合現(xiàn)代腫瘤學(xué)［3］中關(guān)于肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）患者Karnofsky評(píng)分＞60分；3）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；4）治療期間不接受其他治療（如全身化療、放療）；5）患者本人愿意接受本治療方法。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）患者Karnofsky評(píng)分＜60分；2）對(duì)常用造影劑過敏者；3）心肝肺腎等重要臟器功能嚴(yán)重障礙不能耐受手術(shù)者；4）孕婦及精神病患者；5）預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月。

1.1.3 病例資料 從2010年7月至2011年12月就診于本院的患者中，選擇出符合條件的82例原發(fā)性肝癌患者，隨機(jī)分成兩組。試驗(yàn)組（experimental group）41例，對(duì)照組（control group）41例。其中男性74例，女性8例；中位年齡48（24～73）歲；單個(gè)腫瘤32例，多個(gè)腫瘤50例；腫塊位于右葉者48例，左葉者18例，兩葉均有者16例；合并門脈癌栓者4例。

1.2 方法

所有TACE患者均采用Seldinger方法穿刺股動(dòng)脈，成功后置入動(dòng)脈鞘，再置入導(dǎo)管，選擇或超選擇至肝癌的供血?jiǎng)用}（如存在血管變異，或者靶血管較細(xì)等因素致使導(dǎo)管甚至超微導(dǎo)管無法超選進(jìn)靶血管時(shí)，將導(dǎo)管至于肝固有動(dòng)脈）。先灌注化療藥物（一般為奧沙利鉑），再將表柔比星或者吡柔比星與超液化碘化油（加或者不加造影劑）制成混懸乳劑，進(jìn)行血管栓塞。術(shù)前常規(guī)給予地塞米松及昂丹司瓊對(duì)癥處理，術(shù)后臥床、右下肢伸直2 h，禁食水2 h，試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后均給予保肝、免疫、液體支持治療，試驗(yàn)組術(shù)后第1天開始口服金龍膠囊，3次/d，4粒/次，余治療相同。

1.3 觀察指標(biāo)

行血常規(guī)、肝功能及電解質(zhì)血液檢查項(xiàng)目，分別為術(shù)前1周內(nèi)及術(shù)后第5天的結(jié)果，記錄相關(guān)指標(biāo)的具體數(shù)據(jù)；術(shù)后第5日生活質(zhì)量評(píng)分為食欲、精神、睡眠、疲乏，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照我國1990年制定的腫瘤患者的生活質(zhì)量評(píng)分（QOL）；腹痛、腹脹、惡心、發(fā)熱、嘔吐并發(fā)癥的比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，例數(shù)的比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血常規(guī)變化比較

患者術(shù)后第5日行血常規(guī)檢查（白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板）比較，可見患者TACE術(shù)后紅細(xì)胞、血小板較術(shù)前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P＜0.05）；行白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板降低的數(shù)值比較，三者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義（P＜0.05，表1）。白細(xì)胞降低范圍為（0.23～2.57）×109/L，紅細(xì)胞降低范圍為（0.15～1.23）×1012/L，血小板降低范圍為（4～33）×109/L。

2.2 肝功能及電解質(zhì)檢查

患者術(shù)后第5日的肝功能及電解質(zhì)檢查（總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、鉀、鈉）于術(shù)前升高或降低例數(shù)情況進(jìn)行比較，術(shù)后試驗(yàn)組谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的例數(shù)較對(duì)照組少，而試驗(yàn)組白蛋白、鉀、鈉降低的例數(shù)較對(duì)照組少，兩組總膽紅素的變化差異不明顯（表2）。

2.3 生活質(zhì)量評(píng)分

兩組患者TACE術(shù)后第5日的四項(xiàng)生活質(zhì)量（食欲、精神、睡眠、疲乏）情況評(píng)分，可見試驗(yàn)組的生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（表3）。

表1 血常規(guī)三大指標(biāo)比較Table1 Comparison of the three targets of blood routine examination

表2 電解質(zhì)及肝功升高、降低例數(shù)情況 例Table2 Cases with rised or reduced liver function indices and electrolyte（case）

表3 術(shù)后食欲、精神、睡眠、疲乏情況比較Table3 Comparison of appetite，spirit，sleep，and fatigue after operation

2.4 并發(fā)癥

兩組患者TACE術(shù)后并發(fā)癥（腹痛、腹脹、惡心、發(fā)燒、嘔吐）情況比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較出現(xiàn)腹痛、腹脹的例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），試驗(yàn)組腹痛、腹脹持續(xù)的平均天數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05），兩組患者的惡心、嘔吐、發(fā)燒情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 術(shù)后腹痛、腹脹、惡心、發(fā)熱、嘔吐情況比較Table4 Comparison of stomachache，abdominal distension，nausea，fever，and vomit after operation

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為原發(fā)性肝癌的病理機(jī)制主要為肝氣郁滯和肝熱血瘀，中醫(yī)治療當(dāng)清熱解毒、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。金龍膠囊是選用鮮守宮、鮮金錢白花蛇、鮮蘄蛇等藥用動(dòng)物，采用低溫冷凍現(xiàn)代生化分離提取技術(shù)制成的現(xiàn)代鮮藥，最大限度地保留了生物體各有效成分的生物活性，含有19種游離氨基酸、18種水解氨基酸及多肽、酶、核苷酸、核苷、多種維生素和多種對(duì)人體有益的微量元素（不含對(duì)人體有害的砷、汞、銻、鉍、鎘）。金龍膠囊具有破瘀散結(jié)、解郁通絡(luò)、減毒增效的作用。鮑世銓［4］研究發(fā)現(xiàn)，金龍膠囊能夠抑制肝癌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞分化成熟；另外，可以提高NK細(xì)胞活性，激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖能力，增強(qiáng)機(jī)體的體液及細(xì)胞免疫功能。，李立新等［5］研究證實(shí)金龍膠囊對(duì)MHCC97H肝癌細(xì)胞的黏附、運(yùn)動(dòng)、侵襲能力均有明顯的抑制作用，從而阻抑腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

早期肝癌的治療可考慮外科手術(shù)、射頻消融術(shù)，在目前眾多非手術(shù)治療方法中，TACE是普遍認(rèn)可的姑息性療法［6］。Takayasu等［7］報(bào)道8 510例無法手術(shù)切除的肝癌患者，TACE術(shù)后中位生存時(shí)間約為34個(gè)月。帕哈爾丁·白克熱等［8］將TACE與射頻消融術(shù)聯(lián)合治療原發(fā)性大肝癌，術(shù)后CT復(fù)查顯示，18個(gè)（43.9%）腫瘤病灶完全壞死，內(nèi)部及邊緣無明顯強(qiáng)化；23個(gè)（56.1%）腫瘤病灶部分壞死。AFP下降25例（83.3%），不變2例（6.7%），升高3例（10.0%）。張孔志等［9］報(bào)道，TACE聯(lián)合放療可顯著提高患者的療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間，提高1年生存率，改善患者生存質(zhì)量。但TACE或者TACE聯(lián)合其他方法治療并不能在短期內(nèi)徹底殺滅腫瘤組織，且TACE術(shù)后可能會(huì)引起肝功能損害、骨髓抑制、發(fā)燒、疼痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者免疫功能受損，整體機(jī)能下降，進(jìn)而影響生活質(zhì)量。因此，在肝癌的治療中，在保證TACE治療療效的前提下，如何減少術(shù)后不良反應(yīng)，患者術(shù)前的生活質(zhì)量，維持患者的整體機(jī)能，是每一位臨床醫(yī)師需要關(guān)注的問題。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者TACE術(shù)后血紅細(xì)胞和血小板下降的例數(shù)及下降的數(shù)值較對(duì)照組少（P＜0.05），雖白細(xì)胞下降例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是白細(xì)胞下降值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），原因可能介入術(shù)后存在炎性因素干擾白細(xì)胞變化，表明TACE術(shù)后患者骨髓造血功能受到抑制，以致出現(xiàn)血液紅細(xì)胞、血小板下降，介入術(shù)后經(jīng)金龍膠囊治療，骨髓抑制反應(yīng)較對(duì)照組輕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。董海濤等［10］研究發(fā)現(xiàn)，與單純行肝動(dòng)脈介入治療組相比，金龍膠囊可以明顯延緩肝癌的發(fā)展、明顯提高患者的臨床受益；長(zhǎng)期服用金龍膠囊可延長(zhǎng)肝癌患者的生存期，對(duì)介入治療后引起的白細(xì)胞下降有明顯改善作用。另外，張曉前等［11］研究發(fā)現(xiàn)，金龍膠囊聯(lián)合介入治療組的中位生存期為18.5個(gè)月，單純介入療法組的中位生存期為11.7個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；生活質(zhì)量變化（KPS評(píng)分）以及不良反應(yīng)的差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。金龍膠囊聯(lián)合介入治療效果優(yōu)于單純介入化療。溫樹偉等［12］報(bào)道金龍膠囊具有穩(wěn)定瘤體，抑制腫瘤發(fā)展，提高生存質(zhì)量，改善癥狀，減輕化療藥物的血液學(xué)毒性等作用，與化療合用有相加、協(xié)同作用，不失為一種肝癌介入化療栓塞的增效減毒劑。

文獻(xiàn)報(bào)道，肝臟細(xì)胞組織在接受射頻消融治療后，肝功能均會(huì)受到一定損傷，導(dǎo)致膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶升高，白蛋白下降［13］。本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，患者肝動(dòng)脈灌注化療栓塞后金龍膠囊對(duì)肝功能有突出的保護(hù)作用，其中治療組Child-Pugh分級(jí)改善率為79.2%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的48.1%。本研究試驗(yàn)組谷丙轉(zhuǎn)氨酶介入治療術(shù)后升高幅度較小，血漿白蛋白下降幅度較小，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明金龍膠囊對(duì)介入治療后患者肝功能有一定保護(hù)作用。本研究試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血白細(xì)胞例數(shù)減少差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮存在致白細(xì)胞升高因素，如術(shù)后發(fā)燒、炎性刺激，有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者術(shù)后食欲、精神、睡眠、疲乏情況優(yōu)于對(duì)照組，腹痛、腹脹持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組短（P＜0.05），表明TACE術(shù)后服用金龍膠囊能減少介入治療后不良反應(yīng)，這與Wu等［14］的研究結(jié)果一致。更有學(xué)者在晚期胰腺癌動(dòng)脈灌注治療時(shí)配合使用金龍膠囊，起到了減毒增效，提高患者臨床受益率的作用［15］。

總之，TACE術(shù)后服用金龍膠囊能減少化療藥物毒性，減少術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者整體機(jī)能，提高介入治療后患者近期生活質(zhì)量。

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