甲狀腺乳頭狀癌合并橋本病的超聲及臨床病理特征

葉昀亮，項穎穎，鄭華敏，程溥，張筱驊

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 溫州 325000，1.腫瘤外科；2.超聲診斷科）

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤之一，而甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的甲狀腺癌表現(xiàn)型，占了所有甲狀腺癌的70%～80%。橋本?。℉ashimoto’s thyroiditis，HT）作為甲狀腺最常見的自身免疫性疾病，在病理上可見到特征性的廣泛擴散的淋巴細胞浸潤。自從1955年Dailey等[1]發(fā)現(xiàn) HT患者中PTC的發(fā)病率要遠遠超過流行病學(xué)普通人群的發(fā)病率，并第一次提出HT和PTC存在相關(guān)性后，人們對兩者間的關(guān)系進行了大量研究，但至今關(guān)于HT對PTC的術(shù)前超聲特征及臨床病理特點的影響仍存在爭議，且國內(nèi)相關(guān)的臨床大樣本研究（總例數(shù)大于1000例）尚較少。故本研究旨在通過大樣本分析探討PTC合并HT患者的術(shù)前超聲特征及臨床病理特點。

1 對象和方法

1.1 對象 2010年7月-2012年10月在我院行甲狀腺手術(shù)且術(shù)后病理證實為PTC的連續(xù)性患者共1090例，其中男265例，女825例，男女比約為1:3，最小年齡13歲，最大年齡83歲，平均（46.01±10.93）歲。所有患者術(shù)前均行常規(guī)甲狀腺B超檢查。根據(jù)術(shù)后病理檢查是否合并HT，將患者分為PTC合并HT組（PTC-HT組）和PTC未合并HT組（PTC組）。

1.2 研究方法 采用回顧性資料分析，比較兩組間術(shù)前B超特征及臨床病理特點存在的差別。術(shù)前B超特征包括腫塊邊界、形態(tài)、內(nèi)部回聲、內(nèi)部血流、鈣化等。臨床病理特點包括年齡、性別、術(shù)前促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平、腫塊大小、包膜侵襲、包膜外侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 使用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料組間比較采用x2檢驗；計量數(shù)據(jù)用 ±s表示，如服從正態(tài)分布，采用t檢驗，如不服從，則采用Mann-Whitney U檢驗。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析以確定獨立的影響因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料 本研究中患者1090例均采用甲狀腺全切或近全切手術(shù)方式，伴或不伴中央?yún)^(qū)或側(cè)區(qū)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。PTC-HT組患者共232例，其中女213例（占91.81%），男19例（占8.19%），平均年齡為（44.55±10.41）歲，行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)159例，側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)47例。PTC組患者共858例，其中女612例（占71.33%），男246例（占28.67%），平均年齡為（46.42±11.05）歲，行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)586例，側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)180例。

2.2 單因素分析結(jié)果 術(shù)前B超方面，PTC-HT組患者較PTC組腫塊邊界不清的概率更高（x2=4.435，P＜0.05），其余指標(biāo)如腫塊形態(tài)、內(nèi)部回聲、內(nèi)部血流、鈣化、腫大的淋巴結(jié)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。臨床病理特點方面，PTC-HT組較PTC組患者年齡更輕（t=-2.372，P＜0.01）、女性患者更多見（x2=41.633，P＜0.01）、術(shù)前TSH水平更高（Z=-4.935，P＜0.01）、甲狀腺癌多灶性發(fā)生率更高（x2=14.641，P＜0.05），而兩組在腫塊大小、包膜侵襲、包膜外侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

2.3 Logistic回歸分析結(jié)果 腫塊邊界不清發(fā)生率在兩組間不存在統(tǒng)計學(xué)差異，但年齡、性別、術(shù)前TSH水平和甲狀腺癌多灶性方面差異仍有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表3）。

3 討論

B超作為術(shù)前甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查，在輔助診斷方面起著重要的作用。單純PTC的超聲典型圖像特征常表現(xiàn)為低回聲、邊界不清、微鈣化、內(nèi)部豐富血流等。HT在超聲圖像上常顯示廣泛的纖維化、彌漫性增大的腺葉及不均勻的實質(zhì)背景。PTC合并HT時，HT是否會顯著改變PTC的超聲典型圖像特征目前仍存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)PTC合并HT患者在超聲上有著更高的腫塊邊界不清發(fā)生率，可能與HT在發(fā)展過程中由于彌漫性浸潤的淋巴結(jié)細胞逐漸趨于局限化在超聲上呈現(xiàn)為邊界不清的結(jié)節(jié)樣改變有關(guān)。這與崔文霞等[2]在大樣本的PTC患者（n=2144）的超聲特征研究中得出的結(jié)論相似。但Glu等[3]研究發(fā)現(xiàn)合并HT并不會對PTC相關(guān)的超聲特征產(chǎn)生影響，這可能與其入選的例數(shù)較少有關(guān)。Ohmori等[4]研究發(fā)現(xiàn)合并HT的PTC患者超聲圖像上表現(xiàn)出更高的粗大鈣化發(fā)生率及更低的微鈣化發(fā)生率（P＜0.05），而本研究結(jié)果顯示不論是粗大鈣化的發(fā)生率還是微鈣化的發(fā)生率在兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，分析結(jié)果不一致的可能原因為對HT的定義不同：本研究中采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后病理定義HT患者，而Ohmori等的研究將術(shù)前血清甲狀腺球蛋白抗體或甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的患者亦定義為HT患者，故關(guān)于HT對于鈣化的影響尚需要更多入選標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的大樣本研究來明確。本研究中進一步logistic回歸分析顯示腫塊邊界不清并不是PTC合并HT的獨立預(yù)測因素，故筆者認(rèn)為，當(dāng)HT患者合并甲狀腺結(jié)節(jié)時，超聲醫(yī)師在關(guān)于結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險的評估和診斷方面無需作出特殊的改變，這與文獻[3]的研究結(jié)論相似。

表1 兩組術(shù)前B超特征的比較 n（%）

表2 兩組臨床病理特點的比較

表3 logistic回歸分析結(jié)果

本研究顯示PTC-HT組較PTC組患者年齡更輕、女性患者更多見及更高的多灶性癌發(fā)生率，這與Kebebew等[5]的研究結(jié)果相符。女性更多見可能是因為HT更好發(fā)于女性患者，相關(guān)文獻亦有報道女性患HT的概率是男性的7倍[6]。HT通過破壞甲狀腺濾泡負(fù)反饋引起血清TSH濃度升高進一步刺激甲狀腺濾泡上皮增生產(chǎn)生可能的癌變及HT常表現(xiàn)為腺體內(nèi)彌漫性的淋巴細胞浸潤的特性，也符合PTC合并HT患者更高的多灶性甲狀腺癌發(fā)生率和更高的TSH水平的臨床特征[7-8]。鑒于更高的多灶性癌發(fā)生率，臨床醫(yī)師在手術(shù)時對該類患者應(yīng)注意對除主要病灶外其他病灶的仔細檢查和切除，尤其是難以察覺的微小病灶，手術(shù)方式也更傾向于選擇甲狀腺全切術(shù)。

有學(xué)者報道稱甲狀腺癌的預(yù)后與年齡、性別、腫塊大小、包膜外侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床因素相關(guān)[9-10]。然而對于合并HT是否可致PTC患者更好的預(yù)后目前尚無一致結(jié)論[9-11]。本研究顯示更輕的年齡及女性患者是PTC合并HT的獨立預(yù)測因素，這與文獻[9]報道相符。其中更輕的年齡提示患者處于更早的腫瘤分期及更高概率獲得早期診斷的可能性。Sciuto等[12]對1503例甲狀腺癌患者進行隨訪研究發(fā)現(xiàn)男性患者較女性患者的術(shù)后病死率及復(fù)發(fā)率均要高（P＜0.05），故年輕女性患者多見提示PTC合并HT的患者在流行病學(xué)上可能有著更好的預(yù)后。此外關(guān)于HT可致PTC更好預(yù)后的可能機制和隨訪研究目前已有較多文獻報道。文獻[13]指出，HT在破壞正常甲狀腺組織的同時也可能參與了對腫瘤細胞的破壞，HT患者的甲狀腺濾泡細胞內(nèi)可以檢測到由FAS/FAS配體激活的凋亡信號通路，該信號通路也可能參與了腫瘤細胞的破壞從而對機體起到保護作用。Kimura等[14]發(fā)現(xiàn)浸潤的淋巴細胞可通過分泌白介素-1抑制人類甲狀腺癌細胞的生長。Kim等[15]發(fā)現(xiàn)在PTC合并HT的患者中BRAF突變率顯著低于未合并HT的PTC患者，而BRAF突變是一項公認(rèn)的用于預(yù)測甲狀腺癌預(yù)后的指標(biāo)，故該結(jié)果提示合并HT的患者預(yù)后更佳。而一項1788例PTC患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)合并HT的PTC患者較單純PTC患者有著術(shù)后更低的腫瘤復(fù)發(fā)率和更長的無病生存期[16]。本研究中，腫瘤的侵襲性生物學(xué)行為包括包膜侵襲、包膜外侵襲及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與文獻[11]報道相符，但這與Dvorkin等[17]報道HT在腫瘤侵襲性方面存在保護作用存在差異，可能部分歸因于樣本選擇、手術(shù)指征、人群種族差異及HT定義的不同。盡管如此，本研究的結(jié)果顯示HT的存在對癌的侵襲性生物學(xué)行為影響甚小，而相關(guān)文獻報道HT所致的更好預(yù)后在本研究中很可能與年輕女性患者多見相關(guān)。

總之，相比單純的PTC，PTC合并HT的患者傾向于更輕的發(fā)病年齡，更多見的女性患者，更常見的甲狀腺癌多發(fā)灶，更高的術(shù)前TSH水平和B超腫塊邊界不清發(fā)生率。更高的甲狀腺癌多灶性發(fā)生率使得手術(shù)方式也更傾向于選擇甲狀腺全切術(shù)。較輕的年齡使得PTC合并HT患者早期診斷和治療的可能性提高，其與女性患者多見在流行病學(xué)方面均提示更好的預(yù)后。而腫塊邊界不清并不是PTC合并HT的獨立預(yù)測因素，故對于HT合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，超聲醫(yī)師在關(guān)于結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險的評估和診斷方面無需作出特殊的改變。因時間及其他因素限制，本研究未對觀察對象做進一步的術(shù)后預(yù)后隨訪，關(guān)于PTC合并HT的術(shù)后復(fù)發(fā)及生存分析尚需長期隨訪研究。

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