奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌35例

[摘要] 目的觀察奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌的臨床療效及毒副反應(yīng)。方法 我院2008年1月～2009年6月共收治35例晚期大腸癌患者，均采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療，具體為：奧沙利鉑 130 mg/m2，ivgtt 2h，d1；卡培他濱1250 mg/m2，po，bid，d1～14，21d為1個(gè)周期。結(jié)果 35例患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，CR 3例（8.6%），PR 17例（48.6%），SD 13例（37.1%），PD 2例（5.7%），總有效率（CR+PR）為57.2%，中位OS 19.2個(gè)月，中位PFS 8.1個(gè)月。主要的毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性、手足綜合征等，經(jīng)對(duì)癥處理后患者均能耐受。結(jié)論 奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌療效顯著，毒副反應(yīng)小，耐受性好，是值得臨床推廣應(yīng)用的姑息化療方案。

[關(guān)鍵詞] 奧沙利鉑；卡培他濱；毒副反應(yīng)；晚期大腸癌

[中圖分類號(hào)] R735.3[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B[文章編號(hào)] 1673-9701（2012）10-0129-02

Efficacy of Oxaliplatin combined with Capecitabine therapy for advanced colorectal cancer

LIU Xiaoqing DONG Zhuqing WU Chuangao

Radiotherapy Department， Mindong Hospital of Fujian Medical University， Fuan355000， China

[Abstract] Objective To observe the efficacy and toxicity of oxaliplatin combined capecitabine therapy for advanced colorectal cancer. Methods All of 35 advanced colorectal cancer patients were treated by oxaliplatin combined capecitabine， Oxaliplatin injection of 130 mg/m2 was given to the patients on the first day， and capecitabine per os of 1 250 mg/m2 twice a day was given to the patients from 1st to 14th days， 21 days for a cycle. Results All of 35 cases were evaluable for efficacy. There were 3 complete response(CR)， 17 patial response(PR)， 13 stable disease(SD) and 2 progress disease(PD). The total efficacy was 57.2%， median overall survival(OS) was 19.2 months， and median progression-free survival(PFS) was 8.1 months. The most common toxicities were gastrointestinal reactions， blood toxicity， neurotoxicity， hand-foot syndrome， but all of them could be tolerable after appropriate treatment. Conclusion Oxaliplatin combined with capecitabine was an effective and well tolerated palliative chemotherapy regimen in the treatment of advanced colorectal cancer and the toxicity was small. It was worth of further clinical research.

[Key words] Oxaliplatin; Capecitabine; Toxicity; Advanced colorectal cancer

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在世界各地差距很大，在歐美國(guó)家發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第1、2位，年發(fā)病率高達(dá)（35～50）/10萬，以結(jié)腸癌更為常見。而在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率則低得多，我國(guó)為第4位，但隨著經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，近30～40年大腸癌的發(fā)病率逐年上升。在我國(guó)直腸癌多見，占大腸癌的60%～75%（城市中結(jié)腸癌的比例已明顯上升）。大腸癌早期診斷率較低，就診患者中約有1/3～1/4屬于晚期，此外尚有50%左右的患者在診斷后5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這些病例顯然需要以化療為主要手段進(jìn)行治療，以期獲得姑息療效，因此選擇一個(gè)有效低毒的化療方案對(duì)這些晚期大腸癌患者尤為重要。我院2008年1月～2009年6月共收治35例晚期大腸癌患者，均采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（希羅達(dá)）治療，有效率高且耐受性好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1 一般資料

我院2008年1月～2009年6月收治35例晚期大腸癌患者， 男 19例，女 16例，年齡35～78歲，中位年齡67歲。所有患者均經(jīng)病理確診為大腸癌，且被影像學(xué)證實(shí)為局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。35例晚期大腸癌中直腸癌24例，結(jié)腸癌11 例；出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，肝轉(zhuǎn)移10例，多發(fā)轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移3例，骨轉(zhuǎn)移3例，腹盆腔轉(zhuǎn)移2例，腦轉(zhuǎn)移1例。初治15例，復(fù)治20例，復(fù)治患者曾經(jīng)應(yīng)用過1個(gè)或多個(gè)化療方案。所有患者KPS評(píng)分≥70分，ECOG評(píng)分0～2 分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；有明確的可測(cè)量病灶，可經(jīng)CT或B 超、腸鏡等檢測(cè)病灶大小；治療前查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖無明顯異常。

1.2 治療方法

采用XELOX方案化療，具體為：奧沙利鉑（商品名：艾恒，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：07122711）130 mg/m2，ivgtt 2h，d1；卡培他濱（商品名：希羅達(dá)，瑞士巴塞爾豪夫邁.羅氏有限公司制造，上海羅氏制藥有限公司分裝，生產(chǎn)批號(hào)：BH20080179）1250 mg/m2，po，bid，d1~14，21 d為1個(gè)周期。2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)，如化療有效或穩(wěn)定繼續(xù)原方案治療?；熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用昂丹司瓊等止吐藥物，同時(shí)口服大劑量維生素B6，并囑患者避免一切冷刺激，注意保暖。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]。完全緩解 (CR)：腫瘤完全消退，維持4周以上；部分緩解( PR)：腫瘤體積縮小≥50%，維持4周以上；無效 (SD)：腫瘤體積縮小< 50%，維持4周以上；進(jìn)展(PD)：腫瘤增大25%以上或有新病灶出現(xiàn)。總有效率以CR+PR計(jì)算?？偵嫫冢∣S）：指從化療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間，仍生存病例計(jì)算至隨訪截止日期；無進(jìn)展生存期(PFS)：開始治療直至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 毒副反應(yīng)

按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI) 化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC)[2]進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～I(xiàn)V度。神經(jīng)毒性按照奧沙利鉑專用的周圍神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[3]評(píng)定，分為3級(jí)。Ⅰ級(jí)：短時(shí)的感覺異?；蚋杏X遲鈍，下一療程前完全消失；Ⅱ級(jí)：感覺異常，感覺遲鈍持續(xù)存在于兩療程間歇期；Ⅲ級(jí)：感覺異常與感覺遲鈍導(dǎo)致功能障礙。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)資料均采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用 Kaplan-Meier進(jìn)行生存分析，Log-Rank檢驗(yàn)分析生存差。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

35例患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，CR 3例（8.6%），PR 17例（48.6%），SD 13例（37.1%），PD 2例（5.7%），總有效率（CR+PR）為57.2%。

2.2 生存分析

所有患者均隨訪2年，其中死亡21例，存活14例，中位總生存期OS 19.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期PFS 8.1個(gè)月。從亞組觀察分析：結(jié)腸癌OS為19.3個(gè)月，PFS為8.3個(gè)月，而直腸癌OS則為18.9個(gè)月，PFS為7.8個(gè)月；男性O(shè)S為18.9個(gè)月，PFS為7.6個(gè)月，而女性O(shè)S則為19.4個(gè)月，PFS為8.3個(gè)月，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3 毒副反應(yīng)

主要為消化道反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性、手足綜合征等，多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理后患者均能耐受，化療后大部分患者癥狀均有改善，KPS評(píng)分上升，見表1。

3 討論

大腸癌為常見的惡性腫瘤之一，在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，如北美、西歐等國(guó)，大腸癌往往是第1、2位常見的內(nèi)臟惡性腫瘤。發(fā)展中的亞、非、拉國(guó)家，發(fā)病率較低。大腸癌在我國(guó)大致為第4～ 6位常見惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢(shì)。全身化療一直是晚期大腸癌包括局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要治療手段。但既往化療療效較差，多數(shù)藥物療效均不理想，公認(rèn)有效的藥物主要為氟尿嘧啶及其衍生物，客觀有效率一般約為20%，中位生存期6～8個(gè)月，其最大的缺點(diǎn)是對(duì)腫瘤細(xì)胞無特異性選擇作用，不良反應(yīng)大，體內(nèi)作用時(shí)間短[4]。從20世紀(jì)90年代后期隨著奧沙利鉑、卡培他濱、依立替康等抗癌新藥問世以來，晚期大腸癌的近期有效率及生存期均得到了明顯的提高。

卡培他濱（希羅達(dá)）是新一代口服選擇性氟尿嘧啶甲氨酸鹽抗腫瘤藥，屬嘧啶類抗代謝藥物，是5-FU的前體，以原形自胃腸道吸收，經(jīng)過一系列代謝，最后在腫瘤細(xì)胞中經(jīng)胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）催化轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU。理論上，在腫瘤治療方面，希羅達(dá)系靶向藥物，主要有兩種優(yōu)點(diǎn)[5]：①腫瘤選擇性激活，提高了局部藥物濃度而使抗腫瘤作用增加，減少毒性；②口服給藥，能夠模擬5-FU持續(xù)滴注，降低常見的受影響器官的藥物濃度而使全身毒性減輕。由于這些優(yōu)點(diǎn)，使過去40年以來一直廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的靜脈化療藥物5-FU的臨床應(yīng)用受到挑戰(zhàn)。

奧沙利鉑為新一代鉑類化療藥物，化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)已烷草酸鉑，其作用機(jī)制與順鉑（DDP）相同，通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)及鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。但與DNA結(jié)合較快，且結(jié)合力更強(qiáng)，具有更廣譜的抗癌活性，更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。體內(nèi)和體外研究均表明奧沙利鉑與順鉑無交叉耐藥，因而受到廣泛重視。Dian-Rubio等[6]對(duì)奧沙利鉑Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)單用奧沙利鉑對(duì)晚期結(jié)直腸癌初治和復(fù)治患者的療效分別為20%和10.4%。奧沙利鉑另一特點(diǎn)是對(duì)骨髓抑制輕微，更容易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用。

聯(lián)合化療是現(xiàn)有晚期大腸癌治療的主流，約65%~80%的患者采用聯(lián)合治療，其具有提高療效、降低或不增加毒性、減少或延緩耐藥性出現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)，目前的聯(lián)合化療方案中基本上都包括5-FU。臨床研究證實(shí)奧沙利鉑與5-FU具有協(xié)同作用[7，10]，我院采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌有效率高達(dá)57.2%，中位總生存期OS 19.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期PFS 8.1個(gè)月。與Cassidy J等[8]和Twelves CJ等[9]報(bào)道的結(jié)果大致相近。

我院采用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX方案）治療晚期大腸癌35例，主要的毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)、血液毒性、神經(jīng)毒性、手足綜合征等，多為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對(duì)癥處理后患者均能耐受，化療后大部分患者癥狀均有改善，KPS評(píng)分上升?？傊?，本方案治療晚期大腸癌療效顯著，不良反應(yīng)小，耐受性好，尤其適用于耐受力差或高齡患者，是值得臨床推廣應(yīng)用的姑息化療方案。

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（收稿日期：2011-12-20）