保鮮殺菌劑TBZ合成工藝的的研究

摘要：本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外噻菌靈現(xiàn)有的工藝進(jìn)行篩選，以建立一種生產(chǎn)工藝安全，收率高，成本低的噻菌靈原藥生產(chǎn)為出發(fā)點(diǎn)，將溴素溶解于無(wú)水乙醇中，再與丙酮酸反應(yīng)，即得含有溴代丙酮酸乙酯的混合物I；將P2S5和甲酰胺分3次加入到2-甲基四氫呋喃中反應(yīng)，得含有硫代甲酰胺的溶液II；溶液I滴加到II中反應(yīng)得噻唑-4-羧酸乙酯，再與多聚磷酸、鄰苯二銨在氮?dú)獗Ｗo(hù)下反應(yīng)得到噻菌靈粗品，經(jīng)提純得到噻菌靈精品。

關(guān)鍵詞：噻菌靈 篩選 優(yōu)化 工藝 合成

中圖分類(lèi)號(hào)：TS205 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2012）09（c）-0002-02

噻菌靈俗稱(chēng)特克多、涕必靈、硫苯唑、噻苯咪唑、噻苯咪唑，化學(xué)名為2-（4-噻唑基）-苯并咪唑，簡(jiǎn)稱(chēng)TBZ，為白色結(jié)晶，對(duì)熱、酸堿極為穩(wěn)定。他是于20世紀(jì)60年代初美國(guó)發(fā)明的一種驅(qū)寄生蟲(chóng)藥，具有內(nèi)吸向頂傳導(dǎo)性能，但不能向基傳導(dǎo)。持效期長(zhǎng)，與苯并咪唑類(lèi)殺菌劑有交互抗性。對(duì)子囊菌、擔(dān)子菌和半知菌有抑制活性，用于防治多種作物真菌病害及果蔬防腐保鮮。是一種高效、廣譜、國(guó)際上通用的殺菌劑。用于加工42%噻菌靈懸浮劑，60%噻菌靈可濕性粉劑、3%噻菌靈煙劑、水果保鮮紙等。防治農(nóng)作物、經(jīng)濟(jì)作物由真菌引起的各種病害。工業(yè)防霉劑，可用于飼料防霉，涂料防霉，作為紡織品、紙張、皮革、電線電纜和日常商業(yè)制品的防霉、防腐。人、畜腸道的驅(qū)蟲(chóng)藥劑。作保鮮劑，我國(guó)規(guī)定可用于水果保鮮，最大使用量為0.02g/kg。農(nóng)業(yè)上可用于土豆、糧食和種子的防霉，也用于治療某些癬病。

盡管在20世紀(jì)60年代已經(jīng)合成出了噻菌靈的原藥，但是作為一個(gè)經(jīng)典、高效的農(nóng)藥，噻菌靈的關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)在仍然掌握在國(guó)外的農(nóng)藥生產(chǎn)公司手里，國(guó)內(nèi)的企業(yè)在關(guān)鍵技術(shù)上尚無(wú)創(chuàng)新而言，只有部分企業(yè)，如江蘇諾恩公司依托自己的研發(fā)力量，能夠小規(guī)模的供應(yīng)國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)，目前絕大多少注冊(cè)有噻菌靈原藥的企業(yè)是通過(guò)進(jìn)口來(lái)滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)需求。進(jìn)口藥物，價(jià)格昂貴，給國(guó)內(nèi)的用戶(hù)和市場(chǎng)帶來(lái)了較大的壓力。通過(guò)對(duì)不同噻菌靈生產(chǎn)廠家的調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)的注冊(cè)公司是通過(guò)進(jìn)口國(guó)外原藥來(lái)滿(mǎn)足客戶(hù)的需求，購(gòu)貨時(shí)間長(zhǎng)，價(jià)格貴，幾乎沒(méi)有幾家公司有現(xiàn)貨，都需要提前預(yù)定。市場(chǎng)的需求，給中國(guó)的農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)提出了如下要求：一是在噻菌靈的生產(chǎn)工藝研發(fā)上能否創(chuàng)新，研發(fā)屬于我們自己的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。擺脫國(guó)外的技術(shù)壟斷。二是如何通過(guò)生產(chǎn)工藝的優(yōu)化，提高產(chǎn)品收率，降低國(guó)內(nèi)噻菌靈原藥的價(jià)格。三是.能否對(duì)噻菌靈生產(chǎn)工藝中不安全的因素進(jìn)行改進(jìn)，以減少生產(chǎn)中的安全事故?；谝陨系钠惹行枨?，我們與清華大學(xué)合作，對(duì)噻菌靈的合成路線進(jìn)行篩選和優(yōu)化。

1 國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有合成路線比較

1.1 國(guó)內(nèi)

1.1.1 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所合成工藝

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所的合成工藝路線如下圖1所示：

該方法是比較傳統(tǒng)的噻菌靈（TBZ）的合成方法，分析來(lái)看，其缺點(diǎn)有如下幾個(gè)方面：

（1）溴素，HBr的逸出，使反應(yīng)投入成本、危險(xiǎn)性增加；（2）丙酮酸原料較貴；（3）反應(yīng)中是用液氨，操作不安全；（4）步驟2和3要求絕對(duì)無(wú)水，所有反應(yīng)的容器、試劑、原料都要預(yù)先干燥，否則，反應(yīng)就會(huì)失??；（5）SOCl2遇水極不穩(wěn)定，容易水解生成SO2和HCl，生產(chǎn)過(guò)程極不安全。

因此，此工藝在生產(chǎn)上沒(méi)有任何優(yōu)勢(shì)可言，放大實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)報(bào)道。

1.1.2 上海第14制藥廠合成工藝

上海第14制藥廠報(bào)道的合成工藝如圖2：

盡管該法采用來(lái)源廣泛的酒石酸為原料，但：（1）總收率才5.84%，工業(yè)生產(chǎn)無(wú)法實(shí)現(xiàn)；（2）用苯做溶劑，毒性較大，生產(chǎn)安全難以保障；（3）HBr氣體揮發(fā)的問(wèn)題依然存在，反應(yīng)不易操控；（4）反應(yīng)步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)率極其低，工業(yè)裝置要求復(fù)雜。

1.1.3 西南制藥二廠合成工藝

西南制藥二廠報(bào)道的合成工藝如下圖3：

該方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

（1）采用簡(jiǎn)單易得的原料酒石酸（I），比采用貴重化工原料丙酮酸有優(yōu)勢(shì)；（2）溴化、環(huán)化以及最后一步的環(huán)合過(guò)程采用一鍋煮的方法，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝；（3）采用2-甲基四氫呋喃（DMTHF）代替苯作溶劑，毒性降低，溶劑成本降低；

但文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)總收率在13.7%～16.4%，工業(yè)生產(chǎn)投入成本高，產(chǎn)出低，不適宜工業(yè)生產(chǎn)。

1.1.4 其他

文獻(xiàn)報(bào)道的其他合成路線主要有如下兩條，但由于產(chǎn)率低、原料來(lái)源問(wèn)題、工藝過(guò)程復(fù)雜的原因采用的都較少。

其他工藝1：見(jiàn)圖4

其他工藝2：見(jiàn)圖5

1.2 國(guó)外

目前，國(guó)外專(zhuān)利報(bào)道的合成路線主要是基于噻唑-4-羧酸及其衍生物為原料，進(jìn)行脫水一步合成TBZ，根據(jù)價(jià)格調(diào)研的結(jié)果看，采用噻唑-4-羧酸及其衍生物做原料生產(chǎn)噻菌靈，雖然工藝固定資產(chǎn)投資少，線路簡(jiǎn)單，但是原料成本昂貴，與國(guó)內(nèi)噻唑-4-羧酸及其衍生物來(lái)源匱乏的現(xiàn)狀相矛盾，盡管在國(guó)外此工藝可行，但是在國(guó)內(nèi)，此工藝將面臨高原料投入，低產(chǎn)出、低利潤(rùn)的不利窘境。

2 最優(yōu)合成路線及小試

2.1 優(yōu)化后的合成路線

經(jīng)過(guò)我們多次試驗(yàn)，確定了如下合成路線，見(jiàn)圖6。

2.2 小試實(shí)驗(yàn)

具體小試實(shí)驗(yàn)步驟如下：

2.2.1 溴代、環(huán)合，反應(yīng)總收率50%～60%

配料比：丙酮酸：溴素：甲酰胺：P2S5=

1：1.7；1.1：0.2

（1）將27.2g溴溶解在40ml乙醇中，溶解過(guò)程中有大量的熱放出，同時(shí)需要時(shí)用水浴冷卻；（2）將8.8g丙酮酸和1ml濃硫酸加入100ml含有尾氣吸收的密閉三口燒瓶中，加熱并維持溫度50℃；（3）向燒瓶中滴加含有溴的乙醇溶液，與1～1.5h內(nèi)滴加完畢，控制反應(yīng)溫度50±5℃，尾氣用40% NaOH的水溶液吸收，滴加完畢后持續(xù)放映1.5～2h；即得含有溴代丙酮酸乙酯的混合物I；（4）將5gP2S5和5ml甲酰胺分3次加入到250ml 2-甲基四氫呋喃中，在50℃的油浴中加熱攪拌1.5h溶解反應(yīng)；得含有硫代甲酰胺的溶液II；（5）將步驟3）中的溶I液滴加到II中，滴加完畢后，升溫到70℃，持續(xù)反應(yīng)4h；（6）反應(yīng)完畢后，用冷水冷卻過(guò)夜，橘黃色的噻唑-4-羧酸乙酯沉淀到燒杯的底部，過(guò)濾即得噻唑-4-羧酸乙酯，將產(chǎn)物在60℃的烘箱中加熱烘干，即得第一步產(chǎn)物噻唑-4-羧酸乙酯（A）固體；

2.2.2 脫水、成環(huán)，收率 65%

配料比：A：鄰苯二胺：多聚磷酸=1：0.5：

7.5

（1）將50ml粘稠的多聚磷酸液體加入到100ml三口燒瓶中，同時(shí)加入2.1g鄰苯二胺，5g 噻唑-4-羧酸乙酯固體A；（2）攪拌混勻后，N2保護(hù)的條件下加熱到150℃，溶液開(kāi)始劇烈發(fā)泡，150℃下持續(xù)反應(yīng)1h；（3）提高反應(yīng)溫度到220℃，持續(xù)反應(yīng)4h，反應(yīng)物呈油綠色粘稠狀；（4）室溫下冷卻到100℃以下，傾入一定量的水中，同時(shí)用40% NaOH水溶液中和到 pH > 8，過(guò)濾，烘干，即得TBZ粗品；

2.2.3 粗品純化，收率70%

配料比：TBZ粗品：無(wú)水乙醇：活性炭= 1 ： 15 ： 0.1

將TBZ粗品溶于無(wú)水乙醇中，加入活性炭，加熱回流20min，趁熱過(guò)濾。濾液冷至室溫，此時(shí)固體洗出，將固體物烘干，得白色針狀結(jié)晶，即為T(mén)BZ精品。

3 經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)

根據(jù)中各原料產(chǎn)品的工業(yè)價(jià)格，結(jié)合轉(zhuǎn)化率計(jì)算，同時(shí)對(duì)比進(jìn)口噻菌靈的價(jià)格，按75%折去生產(chǎn)裝置成本，該工藝生產(chǎn)的噻菌靈原藥的生產(chǎn)利潤(rùn)大約在17萬(wàn)/t。從經(jīng)濟(jì)性的角度上來(lái)說(shuō)，該工藝在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上具有明顯的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)適合規(guī)模較小的農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)的投資。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)合成路線的篩選、優(yōu)化，以及生產(chǎn)原料的價(jià)格調(diào)研，同時(shí)結(jié)合各步反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，經(jīng)過(guò)小試實(shí)驗(yàn)的研究，不難得出以下結(jié)論：（1）預(yù)先將溴素溶解在無(wú)水乙醇中，提高了溴素的可操作性，降低了生產(chǎn)中的不安全因素；無(wú)水乙醇的加入，減緩了溴化氫氣體的揮發(fā)，使得后續(xù)的吸收過(guò)程連續(xù)、可控；（2）無(wú)水乙醇在濃硫酸的加入下，可與丙酮酸反應(yīng)生成丙酮酸乙酯，降低了反應(yīng)體系的極性，增加了溴素和反應(yīng)體系的相容性，溴化反應(yīng)產(chǎn)率提高到90%以上；（3）采用溴化，環(huán)化一鍋煮的方法，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝，降低了生產(chǎn)成本，進(jìn)一步減小了生產(chǎn)噻菌靈工藝的固定資產(chǎn)投入；（4）用高沸點(diǎn)、低毒、低成本的2-甲基四氫呋喃，代替劇毒的苯及低沸點(diǎn)、不易操作的四氫呋喃，進(jìn)一步提高了該合成工藝的可操作性和安全系數(shù)。

參考文獻(xiàn)

[1] 劉漢清，李民前，陳建忠.抑菌防霉劑—噻苯噠唑的合成[J].華西藥學(xué)雜志，1989，4（1）：35-37.

[2] 馮世宏，閻紹峰，周迎春.TBZ放大性的研究[J].遼寧化工.2000，29（3）：139-140.

[3] 馮殿義.噻苯咪唑的研制[J].工藝試驗(yàn)，2001，10：37-39.

[4] 孫繁蕾，繆留福，吳仲芳.殺菌劑噻菌靈的合成[J].江蘇化工，1989，4：32-33.

[5] 李淑璉等.噻苯咪唑的合成方法：中國(guó)， CN112516A[P].1995-07-04.