131例慢性HBV攜帶者肝臟病理與年齡、HBeAg（±）的相關(guān)性研究

楊玉貴 武建華 李 蔚 張全會

鄭州市第六人民醫(yī)院肝病科，河南鄭州 450000

本文主要通過對比分析不同年齡段慢性乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）攜帶者的肝組織病理改變，探尋患者年齡、乙肝e抗原（HBeAg）與肝臟炎癥及纖維化的相關(guān)性，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年8月～2010年8月河南省傳染病醫(yī)院5個肝病中心住院經(jīng)肝穿刺活檢的慢性HBV攜帶者113例，男77例，女36例；年齡15～69歲，平均年齡30.93歲；病史為3～9年，平均4.8年。診斷標準符合我國《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。按年齡分為三組：＜30歲組34例，其中男21例，女13例，平均病史4.7年；30～40歲組48例，男31例，女17例，平均病史4.8年；＞40歲組51例，男33例，女18例，平均病史4.9年。三組患者性別及病史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 檢測指標

1.2.1 肝臟病理學(xué)檢查 全部病例均無肝穿刺禁忌證?；颊呤紫刃蠦超定位確定穿刺深度，局部麻醉后用意大利HS18G半自動活檢槍獲取肝組織，長度均在1 cm以上，標本置于100 g/L福爾馬林溶液固定，石蠟包埋切片，行HE、網(wǎng)狀纖維染色及HBsAg/HBcAg免疫組織化學(xué)染色，由兩位病理科醫(yī)師讀片，病理學(xué)診斷按炎癥活動度分級（G0～4）、纖維化分期（S0～4），具體標準參照2000年修訂的《病毒性肝炎防治方案》[2]。

1.2.2 實驗室檢查 ①肝功能指標采用美國貝克曼DXC800型全自動生化分析儀檢測，谷丙轉(zhuǎn)氨酶的正常值上限為40 U/L；②乙型肝炎標志物采用ELISA檢測；③血清HBV DNA采用實時熒光定量PCR檢測法。

1.3 評價指標

計算各組不同炎癥分級或纖維化分期者所占比例，比較組間差異。并計算不同炎癥分級或纖維化分期患者HBeAg陽性和陰性患者各占比例，比較組間差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 15.0軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，患者年齡、HBeAg陽性率、病理炎癥及纖維化之間關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有慢性HBV攜帶者HBeAg陽性，病理炎癥及纖維化情況

113例肝功能正?；颊撸琀BeAg陽性80例，HBeAg陰性33例（其中1、5陽性12例），肝臟病理炎癥分級：G00例，G146例（占40.7%），G253例（占46.9%），G314例（占12.39%），約59.29%的患者肝臟炎癥損傷≥G2級；纖維化分期S026例（占23%），S153例（占46.9%），S228例（占24.78%），S36例（占5.3%），S40例，約30%患者出現(xiàn)明顯纖維化。無炎癥患者為0，所有患者均有輕度炎癥及纖維化。見表1。

表1 肝臟病理炎癥分級及纖維化分期情況（例）

2.2 不同組別患者炎癥分級與年齡的關(guān)系比較

＜30歲組G128例，G227例，G38例；30～40歲組G115例，G214例，G33例；＞40歲組G13例，G212例，G33例，三組炎癥分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 肝臟病理炎癥分級與年齡的關(guān)系比較[n（%）]

2.3 不同組別患者肝臟病理纖維化分期與年齡的關(guān)系

在不同組別的患者中，年齡越大，肝臟纖維化程度越重，不同肝臟病理纖維化分期的患者所占比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。采用Spearman秩相關(guān)分析對年齡與纖維化分期的相關(guān)性進行分析，二者呈正相關(guān)（r=0.658）。

表3 肝臟病理纖維化分期與年齡的關(guān)系比較[n（%）]

2.4 所有患者不同炎癥分級與HBeAg陽性率的關(guān)系

G1、G2、G3的HBeAg陽性率分別為78.3%、68.0%、57.1%，HBeAg陽性率隨著肝臟病理炎癥分級的升高而逐步下降，不同炎癥分級的HBeAg陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表4。采用Spearman秩相關(guān)分析對炎癥分級與HBeAg陽性率進行相關(guān)性分析，二者具有反相關(guān)（r=-0.641）。

表4 不同炎癥分級患者HBeAg（+）率的比較[n（%）]

2.5 所有患者不同纖維分期與HBeAg陽性率的關(guān)系

S0、S1、S2三組陽性率逐步下降，分別為92.3%、73.6%、57.1%，S3期急劇下降為16.7%，不同纖維化分期患者的HBeAg陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表5。采用Spearman秩相關(guān)分析纖維分期與HBeAg陽性率具有反相關(guān)（r=-0.436）。

表5 不同纖維化分期患者HBeAg（+）率的比較[n（%）]

3 討論

2006年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg攜帶率為0.96%[3-4]，據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬[5]，換言之，約有7 300萬患者為肝功能正常的攜帶者。有文獻報道在ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者中仍有相當一部分患者存在顯著的肝臟組織學(xué)改變[6-8]。近25%的慢性攜帶者最終死于肝硬化或肝癌[9]。我國慢乙肝防治指南[10]指出：對ALT持續(xù)正常，但年齡較大者（＞40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進行肝活體組織檢查，如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療。肝穿刺組織病理學(xué)檢查是診斷肝臟病變炎癥和纖維化程度的“金標準”[11]。

慢性HBV攜帶者肝組織可無病變，亦可出現(xiàn)由輕微病變至肝硬化的系列肝組織病變譜。本研究顯示：在慢性HBV攜帶者中，所有患者肝組織存在炎癥或（和）纖維化，且多數(shù)患者為輕度病變，少數(shù)為中度和重度病變，炎癥損傷≥G2者占59.29%以上，這與其他學(xué)者[7，12-13]研究發(fā)現(xiàn)ALT正常的慢性HBV攜帶者中無G0S0結(jié)果一致。纖維化≥S2者占30%以上。不同年齡組患者的炎癥級別之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但不同年齡組患者的纖維化程度之間的比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且隨著年齡增加，纖維化程度有逐漸加重的趨勢。因此，單純根據(jù)肝功能指標無法準確判斷慢性HBV攜帶者肝臟病變的活動性。通過本文數(shù)據(jù)可以看出HBeAg（-）者更容易出現(xiàn)肝臟的纖維化。目前認為機理如下：HBV前c區(qū)G1896A或核心區(qū)啟動子A1762T和G1764A突變是HBeAg陰性慢性乙型肝炎發(fā)生的機制，也是肝臟損害程度嚴蕈和易進展至肝硬化或原發(fā)性肝癌的原因之一[7]。目前觀點認為HBV基因前c區(qū)發(fā)生終止變異，由于終止密碼的出現(xiàn)使前C區(qū)啟動子的編碼終止，病毒無法表達HBeAg，但HBeAg為非結(jié)構(gòu)蛋白，因而病毒復(fù)制不受影響，mRNA的轉(zhuǎn)錄仍然繼續(xù)進行，使HBV復(fù)制加強，對肝臟的損傷仍在進行。慢性HBV攜帶者，肝組織炎癥分級與HBeAg陽性與否無關(guān)，這與乙型肝炎的發(fā)展機制一致。HBV無直接肝細胞毒性，而是通過激發(fā)免疫損傷造成肝臟炎性反應(yīng)及繼發(fā)纖維化，細胞免疫水平是關(guān)鍵性的環(huán)節(jié)[14-16]。也是其肝臟損害程度嚴重[17]和以發(fā)展至肝硬化或原發(fā)性肝癌的主要原因[18]。因此，對于長期HBeAg陰性的慢性HBV攜帶者，要定期復(fù)查，如果發(fā)現(xiàn)異常要早期治療?？傊?，無論是HBeAg陽性還是HBeAg陰性患者，病毒復(fù)制是引起肝炎活動的重要因素。因此，在臨床治療中，確定合理的抗病毒治療方案，給予正規(guī)抗病毒治療，積極降低病毒載量，將有助于減輕肝臟損傷，從而達到減緩發(fā)展為肝硬化、肝癌及肝衰竭的目的。

綜上所述，肝活檢病理檢查能提供肝細胞炎癥活動度、纖維化程度最直觀的形態(tài)學(xué)資料，對于年齡＞40歲的慢乙肝攜帶者，如無禁忌證，可建議積極進行肝臟活體組織病理檢測，根據(jù)肝臟病理損傷程度，選擇合理的抗病毒治療方案，從而控制病情發(fā)展抑制肝癌的發(fā)生。

[1]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華肝臟病雜志，2005，13：881-891.

[2]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會，肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8：324-329.

[3]Liang X，Bi S，Yang W，et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-eclining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination[J].Vaccine，2009，27：6550-6557.

[4]Liang X，Bi S，Yang W，et al.Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992-2005 in China[J].J Infect Dis，2009，200：39-47.

[5]Lu FM，Zhuang H.Management of hepatitis B in China[J].Chin Med J（Engl），2009，122：3-4.

[6]桂紅蓮，俞紅，謝青，等.丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的肝臟組織學(xué)改變[J].中華肝臟病雜志，2007，15（12）：881-885.

[7]吳赤紅，斯崇文，田庚善，等.慢性乙型肝炎病毒攜帶者的病理與臨床及預(yù)后分析[J].中華肝臟病雜志，2007，15（8）：577-581.

[8]Kumar M，Sarin SK，Hissar S，et al.Virologic and histologic features of chronic hepatitis B virusinfected asymptomatic patients with Persistently normal ALT[J].Gastroenterology，2008，134：1376-1384.

[9]韋穎華，吳繼周.乙肝疫苗免疫應(yīng)答與主要組織相容性抗原（MHC）表達關(guān)系的研究進展[J].內(nèi)科，2007，2（1）：62-65.

[10]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011，19（1）：13-14.

[11]駱抗先.乙型肝炎臨床與活體組織病理[M]北京：科學(xué)出版社，2001：3.

[12]黃俊華，游晶，陳紅英，等.ALT正常的HBV慢性攜帶者肝組織病理結(jié)果分析[J].臨床肝膽病雜志，2007，23（1）：6-8.

[13]耿曉霞，林健梅，楊興祥，等.慢性HBV感染者肝臟病理及臨床特征分析128例[J].世界華人消化雜志，2009，17（20）：2099-2104.

[14]斯崇文，王勤環(huán).傳染病學(xué)[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2003：30-31.

[15]田瑛，邱志峰，李太生.慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎病毒攜帶者外周血T細胞亞群的變化和意義[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（47）：3354-3358.

[16]張春蘭，楊湛，范慧敏，等.62例慢性HBV攜帶者肝臟組織學(xué)改變與臨床的關(guān)系[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2005，5（2）：148-150.

[17]Rezende RE，F(xiàn)onseca BA，Ramalho LN，et al.The precoremutation is associated with severity of liver damage in Brazilian patients with chronic hepatitis B[J].J Clin Virol，2005，32：53-59.

[18]Lin CL，Liao LY，Wang CS，et al.Core-promoter mutant of hepatitis B virus and progression of liver disease in hepatictis B e antigen-negative chronic hepatitis B[J].Liver Int，2005，25：564-570.