江 艷 李榮亨 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,重慶 40006)
目前臨床上對膝骨關(guān)節(jié)炎(KOA)的治療除了對癥、緩解癥狀及少數(shù)情況下行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)外,尚缺乏有效的方法。西醫(yī)采用非甾體抗炎藥、軟骨保護(hù)劑、抗氧化藥物、局部關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物及外科手術(shù)等多種治療方法,但這些治療方法或者副作用大、或者價格昂貴,且遠(yuǎn)期療效不肯定。中醫(yī)藥療法可標(biāo)本兼顧,整體局部并治,較之西藥只緩解局部癥狀確有獨到的優(yōu)勢,為治本之道。透明質(zhì)酸(HA)是關(guān)節(jié)滑液和軟骨基質(zhì)的重要成分,不僅可與蛋白多糖相互作用以維持軟骨組織的完整性,還可限制炎性介質(zhì)釋放與擴(kuò)散,對關(guān)節(jié)軟骨起到分子屏障的保護(hù)作用。本研究觀察復(fù)元膠囊治療KOA的臨床療效、安全性及相關(guān)機(jī)制。
1.1 病例資料 重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科門診2006年1月至2006年10月確診為KOA肝腎不足、筋脈瘀滯證的病人共60例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表,按就診順序分為治療組和對照組。治療組及對照組性別、年齡、治療前病程、治療前主癥、次癥分級頻數(shù)、X線分級頻數(shù)的比較無差異(P>0.05),治療前ISOA積分分級頻數(shù)比較無差異(P>0.05)。參照美國風(fēng)濕病協(xié)會1995年修訂的膝骨關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。
1.2 服藥方法 治療組:復(fù)元膠囊每次5粒,每日3次,飯前溫開水送服。4 w為一療程,共服用3療程。對照組:仙靈骨葆膠囊每次服3粒,每日2次,飯前溫開水送服。4 w為一療程,共服用3療程。病人在試驗期間禁止應(yīng)用激素類藥物和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥,禁用與本試驗同類及其他相關(guān)的藥物。
1.3 臨床觀察指標(biāo)
1.3.1 KOA嚴(yán)重性指數(shù)(ISOA)選用Lequesne的OA嚴(yán)重性和活動性指數(shù)評估法,對所觀察的病情采用ISOA進(jìn)行評分。
1.3.2 KOA癥狀分級與計分標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年版),將各病狀主癥(征)分為0~Ⅲ級,分別按0、2、4、6 分計分;次癥(征)分為 0 ~ Ⅲ級,分別按0、1、2、3分計分;各主、次癥(征)的計分之和為KOA的病狀總積分。
1.3.3 安全性指標(biāo) (1)一般體檢項目,包括脈搏、呼吸、心率、血壓等;(2)血常規(guī)(RBC、HGB、WBC、PLT);(3)尿常規(guī)(PRO、ERY);(4)大便常規(guī)+隱血試驗;(5)肝功能(TB、ALT、AST);(6)腎功能(BUN、Cr);(7)不良反應(yīng)。
1.4 有效率比較 以尼莫地平法即〔(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分×100%〕來計算治療前后臨床癥狀積分變化情況。根據(jù)治療前后癥狀量化積分的變化情況,判定療效。
1.5 血清HA的檢測 收集治療前后的血清,血清HA的檢測根據(jù)試劑盒說明書進(jìn)行。
1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 全部數(shù)據(jù)均在SPSS10.0軟件上處理完成。計量資料采用t檢驗,組內(nèi)治療前后用配對t檢驗,兩組治療前后變化用成組t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗,分級記分采用Wilcoxon秩和檢驗,等級資料采用Ridit分析。
2.1 治療前后ISOA積分比較 治療組、對照組治療后ISOA積分分級均與治療前有顯著差異(P<0.05),治療組與對照組治療前后分別比較均無顯著差異(P>0.05)。見表1。
表1 兩組治療前后ISOA積分分級頻數(shù)比較
2.2 治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療組、對照組治療后主、次要癥狀積分與治療前比較均顯著下降(P<0.05);組間比較無顯著性差異(P>0.05)。見表2。
表2 治療組、對照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(s)
表2 治療組、對照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(s)
治療后主要癥狀 夜間疼痛 2.80±1.71 3.27±1.861)3.27±1.86 0.80±1.001)癥狀 治療組治療前 治療后對照組治療前晨起疼痛 2.87±1.36 2.08±1.361)2.87±1.36 0.93±1.141)行走疼痛 3.27±1.44 2.93±1.551)2.93±1.55 0.87±1.141)站立疼痛 2.67±1.42 2.47±1.141)2.47±1.14 1.00±1.141)脛軟膝酸 2.80±1.13 2.80±1.351)2.80±1.35 0.80±1.131)形寒肢冷 3.07±1.55 2.67±1.841)2.67±1.84 0.67±0.961)次要癥狀 局部壓痛 1.63±0.81 1.53±0.971)1.53±0.97 0.47±0.571)關(guān)節(jié)腫脹 1.00±0.74 0.83±0.751)0.83±0.75 0.33±0.481)行走困難 0.97±0.81 1.03±0.811)1.03±0.81 0.53±0.571)關(guān)節(jié)活動障礙 1.20±0.92 0.93±0.741)0.93±0.74 0.50±0.631)肢體肌肉萎縮 0.73±0.74 0.87±0.861)0.87±0.86 0.43±0.571)
2.3 總有效率比較 治療結(jié)束后,治療組臨床控制1例,顯效12例,有效14例,無效3例,總有效率為90.00%,對照組臨床控制1例,顯效10例,有效15例,無效4例,總有效率為86.67%。經(jīng)Ridit統(tǒng)計分析,兩組臨床療效比較無顯著性差異(P>0.05)。
2.4 血清HA的表達(dá)變化 治療前治療組、對照組血清HA水平較健康組高〔(186.92±43.58)、(177.54±39.71)vs(76.38±22.14),P<0.05〕;治療后治療組和對照組血清HA水平較治療前低顯著性差異〔(114.31±21.02)、(121.27±18.65),P <0.05〕,組間比較無顯著差異(P >0.05)。
2.5 不良反應(yīng) 在服藥過程中,5例出現(xiàn)晨起后口干,藥物減量1/3~1/2后癥狀消失。無1例出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、頭痛、血尿及水腫等癥狀。治療組服藥后檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能(TB、AST、ALT)、腎功能(Bun、Cr)均無異常變化。
KOA發(fā)病原因復(fù)雜,其中肝腎虧損、氣血不足是其本,故應(yīng)重視補(bǔ)肝腎益氣血,風(fēng)寒濕邪侵襲,瘀血阻滯為其標(biāo),故應(yīng)佐以祛風(fēng)散寒,除濕通絡(luò)。治療應(yīng)著重于標(biāo)本兼治、全身治療,充分發(fā)揮中醫(yī)藥整體調(diào)控優(yōu)勢。
復(fù)元膠囊主要組成藥物有淫羊藿、鹿茸、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、黃芪、生曬參、丹參、川芎等。全方具有滋補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋健骨、益氣活血、舒筋通絡(luò)功效?,F(xiàn)代學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血方藥可以通過多種途徑防治骨關(guān)節(jié)炎,其中楊平林等〔1〕通過動物實驗發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血中藥能降低血清、關(guān)節(jié)軟骨及滑膜NO水平,延緩KOA組織學(xué)改變進(jìn)程,阻止本病的發(fā)生發(fā)展。黃濤等〔2〕以活血化瘀為主的活血止痛湯治KOA,能改善骨內(nèi)血流動力學(xué)和血液流變性,能顯著降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積和血漿纖維蛋白含量,從而達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、防治KOA的目的?,F(xiàn)代藥理研究表明鹿茸多肽可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA及Ⅱ型膠原的合成,而促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖〔3〕;適宜濃度的人參皂苷Rg1與Rb1對軟骨細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用。骨碎補(bǔ)總黃酮可顯著減輕軟骨病變,改善軟骨細(xì)胞的功能,推遲細(xì)胞退行性變,從而具有較強(qiáng)的抗KOA作用,降低骨關(guān)節(jié)病發(fā)病率〔4〕。黃芪有促進(jìn)體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞分泌GAG及Ⅱ型膠原蛋白的作用〔5〕。黃芪總苷還有抗關(guān)節(jié)軟骨損傷作用,其機(jī)制可能與清除氧自由基有關(guān)〔6〕。丹參可抑制血小板集聚,增加紅細(xì)胞變形能力,影響凝血因子,降低血漿黏度,促進(jìn)纖維蛋白溶解而抗血栓。同時丹參酮有抗菌作用,能促進(jìn)組織修復(fù)與再生,改善微循環(huán)和血液流變學(xué),使局部血供增多〔7〕。丹參還可作用于軟骨細(xì)胞,抑制軟骨降解〔8〕。川芎嗪具有活血化瘀、擴(kuò)張動脈、改善微循環(huán)、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗血栓形成、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用〔9,10〕。
HA是KOA等關(guān)節(jié)病的潛在生物標(biāo)志物之一,關(guān)節(jié)滑液和血液HA水平可反映關(guān)節(jié)滑膜合成代謝水平〔11〕,并可提示疾病的預(yù)后。有文獻(xiàn)報道,臨界組患者雖然關(guān)節(jié)X線檢查無明顯異常,但其血清HA濃度已增高,且與正常對照組比較有顯著性差異,說明其關(guān)節(jié)軟骨退變已經(jīng)發(fā)生〔12〕??梢酝ㄟ^測定血清HA值這一簡單的血清學(xué)分析方法來判斷KOA患者的預(yù)后及早期發(fā)現(xiàn)軟骨退變,進(jìn)行早期的診斷和治療,從而阻止KOA的發(fā)展。
本文中OA患者血清HA濃度增高,其原因可能是局部滑膜炎產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)如前列腺素、白介素-1,腫瘤壞死因子-α等,使滑膜B型細(xì)胞及其它細(xì)胞產(chǎn)生大量低分子量HA,而低分子量HA活動度高,可通過淋巴管較多地進(jìn)入血液循環(huán);而治療后血清HA水平下降可能與滑膜炎癥減輕有關(guān)。
1 楊平林,劉德玉,賀西京,等.補(bǔ)腎活血中藥對膝骨關(guān)節(jié)炎家兔血清、滑膜及關(guān)節(jié)軟骨一氧化氮水平的影響〔J〕.中國骨傷,2003;16(11):667-9.
2 黃 濤,徐傳毅,鄒 季,等.活血止痛湯治療早期骨性關(guān)節(jié)炎的實驗研究〔J〕. 中醫(yī)正骨,1999;11(3):3-5.
3 胡 敏,楊軍平,邱麗瑛.中藥調(diào)節(jié)兔膝骨關(guān)節(jié)軟骨代謝的作用〔J〕.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2006;13(2):2.
4 龔曉健,李運曼,安伯平,等.骨碎補(bǔ)總黃酮的抗膝骨關(guān)節(jié)炎作用〔J〕. 中國天然藥物,2006;4(3):215-8.
5 張宇明,衛(wèi)小春.兔關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)的生物學(xué)特性及中藥黃芪對其的影響〔J〕. 中國骨傷,2005;18(5):275-7.
6 姚余有,周愛武,陳敏珠.黃芪總甙對兔關(guān)節(jié)軟骨和滑膜作用的體外實驗〔J〕.中國新藥雜志,2004;13(4):314-6.
7 王秀華,蘇姿兵,田萬斌.丹參注射液對兔關(guān)節(jié)軟骨的影響〔J〕.遼寧中醫(yī)雜志,2003;30(10):860-1.
8 張雪飛,葉雪英,王昭佩.丹參注射液在骨性關(guān)節(jié)炎治療中的作用〔J〕. 中華實用中西醫(yī)雜志,2005;18(7):999.
9 晏雪生,彭亞琴,明安萍.川芎嗪注射液對體外培養(yǎng)軟骨細(xì)胞影響的實驗研究〔J〕.中國中醫(yī)骨傷科雜志,2002;10(1):15-7.
10 肖 晟,李康華,胡建中.川芎嗪對家兔軟骨細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)及凋亡的影響〔J〕.湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2003;28(3):224-6.
11 Stracke JO,F(xiàn)osang AJ,Last K,et al.Matrix metalloproteinase 19 and 20 cleave aggrecan and cartilage oligomeric matrix protein(COMP)〔J〕.FEBS Lett,2004;78(1-2):52-6.
12 Homandberg GA,Kang Y,Zhang J,et al.A single injection of fibronectin fragments into rabbit knee joints enhances catabolism in the articular cartilage followed by reparative responses but also induces systemic effects in the non-injected knee joints〔J〕.Osteoarthritis Cartilage,2001;9(8):673-83.