調(diào)經(jīng)促排卵中藥聯(lián)合克羅米芬治療多囊卵巢綜合征所致不孕臨床觀察

鄭若姮 浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 李東輝 丁彩飛 杭州市紅十字會醫(yī)院

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以持續(xù)排卵障礙、高雄激素血癥及胰島素抵抗為特征的生殖內(nèi)分泌常見疾病，其發(fā)病率占育齡期婦女的5%～10%，占不排卵性不孕癥的50%～70%[1-2]。由于該病病程長、復(fù)發(fā)率高，且缺乏徹底治愈的方法，已成為生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的診治難點之一。克羅米芬（clomiphenecitrate，CC）具有促排卵作用，臨床用于治療PCOS所致不孕癥的一線藥物已近40余年，然而其高排卵率與低妊娠率的矛盾不易克服，而且約20%～30%的患者對該藥無反應(yīng)。筆者采用調(diào)經(jīng)促排卵中藥聯(lián)合CC治療PCOS所致不孕患者60例，取得滿意療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2009年1月—2011年1月間于杭州市紅十字會醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心就診符合PCOS診斷標準的不孕癥患者120例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組60例，年齡24～34歲，平均（28.57±4.51）歲；不孕病程 1～5 年，平均（3.34±1.41）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.38±2.97）kg/m2；其中原發(fā)不孕38例，繼發(fā)不孕22例；對照組60例，年齡24～33歲，平均（27.25±3.19）歲；不孕病程 1～5 年，平均（3.56±1.39）年；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.11±2.86）kg/m2；其中原發(fā)不孕41例，繼發(fā)不孕19例；兩組的年齡、病程、平均體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)生殖激素水平等基線資料均衡（P＞0.05），具有可比性。見表 1。

表1 兩組基礎(chǔ)生殖激素水平比較（±s）

表1 兩組基礎(chǔ)生殖激素水平比較（±s）

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1.2 診斷標準 PCOS診斷采用2003年鹿特丹標準：①偶發(fā)排卵和（或）無排卵；②臨床和（或）生化指標提示高雄激素血癥。并除外先天性腎上腺增生、Cushing綜合征等其他可能的致病因素；③卵巢多囊性改變：B超檢查示每個切面有≥12個直徑2～9mm的卵泡和（或）卵巢體積增大＞10mL，符合其中2項即可診斷[3]。不孕癥診斷參照文獻[4]標準：婚后同居，有正常性生活，未避孕達1年以上而未能懷孕即可診斷，其中從未妊娠過為原發(fā)不孕；有過妊娠而后未避孕連續(xù)2年不孕者為繼發(fā)不孕。所有患者均乙肝表面抗原及丙肝抗體陰性，否認慢性疾病，無吸煙、飲酒史，近3個月均未服用過性激素或影響脂質(zhì)代謝的藥物，子宮輸卵管造影術(shù)提示雙側(cè)輸卵管通暢，且配偶精子質(zhì)量合格。排除甲狀腺、腎上腺疾病和糖尿病。

2 治療方法

兩組患者均于月經(jīng)或孕酮（P）撤藥出血第5天起服用CC，1次50mg，1天1次共5天。治療組加中藥辨證治療：經(jīng)后期（即月經(jīng)周期5～12天，增殖期）服促卵泡湯（菟絲子、仙靈脾、懷萸肉各10g），腎陰虛加女貞子、生地各10g，腎陽虛加仙茅、胡蘆巴、巴戟天各10g；經(jīng)間期（月經(jīng)周期的14天左右，排卵期）服促排卵湯（仙茅10g，仙靈脾、當(dāng)歸各15g，川芎10g，菟絲子 15g，胡蘆巴、補骨脂各 10g，雞血藤 15g）；經(jīng)前期（排卵后至月經(jīng)來潮前，分泌期）服促黃體湯（當(dāng)歸、生芪 15g，仙茅 10g，仙靈脾、胡蘆巴、巴戟天、制女貞各15g，補骨脂、三棱、莪術(shù)各10g，澤蘭、川牛膝各15g）；月經(jīng)期服調(diào)經(jīng)湯（桃仁10g，紅花6g，當(dāng)歸、川芎各 15g，香附 10g，澤蘭15g），1天 1劑，水煎分 2次服，于經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期、月經(jīng)期各服7天，共治療3個月。兩組患者中藥促排卵期間，當(dāng)卵泡直徑達18mm，子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，且尿LH仍為陰性時，一次性肌肉注射hCG 10 000 IU，囑患者同房。

觀察指標：①基礎(chǔ)激素水平測定：全部病例在治療前于自然周期3～5天或閉經(jīng)期（B超檢查無優(yōu)勢卵泡，內(nèi)膜＜5cm），晨空腹抽血，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清 FSH、LH、Ez、PRL、T。②宮頸黏液評分：于月經(jīng)第9天起取宮頸黏液，觀察其性狀與結(jié)晶改變，每1～2天1次采用Insler法進行評分。③隨訪期間患者每天監(jiān)測基礎(chǔ)體溫，周期第11天開始B超檢測卵泡，當(dāng)卵泡直徑≥14mm，每2天作B超監(jiān)測卵泡、子宮內(nèi)膜厚度。治療周期中當(dāng)卵泡直徑＞14mm，數(shù)量≥3個時則中止治療，并定期B超監(jiān)測，以防引起卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。雙相基礎(chǔ)體溫為有排卵，單相為無排卵。陰道B超顯示優(yōu)勢卵泡直徑≥20mm，且隨后消失、塌陷或體積縮小≥50%，伴直腸窩少量積液，提示有排卵?；A(chǔ)體溫高溫相≥18天，血、尿妊娠試驗陽性者，判定為生化妊娠；停經(jīng)7周，B超見宮內(nèi)孕囊并有胎心搏動者為臨床妊娠。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 臨床療效 治療組60例，共治療180個周期，排卵54例，周期排卵率30.0%；妊娠31例，妊娠率51.7%，周期妊娠率17.2%。對照組60例，共治療180個周期，排卵45例，周期排卵率25.0%；妊娠25例,妊娠率41.7%，周期妊娠率13.9%。治療組的周期排卵率與妊娠率均顯著高于對照組（P＜0.05）。

3.2 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛、頭暈1例，持續(xù)1天后自行緩解，余無任何不良反應(yīng)，所有患者均末發(fā)生OHSS、卵泡黃素化未破裂綜合征（luteinized follicle sundrome，LUFS）。對照組出現(xiàn)惡心嘔吐、頭痛2例，未經(jīng)處理自行緩解，并發(fā)LUFS 2例，OHSS1例。

4 討 論

多囊卵巢綜合征所致不孕的主要原因是由于LH與FSH比例失調(diào)，導(dǎo)致排卵障礙，藥物治療的目的在于促排卵治療。自20世紀50年代以來，克羅米芬一直是國內(nèi)外公認有效的促排卵藥，但存在排卵率高、妊娠率低的缺點。其原因可能為克羅米芬的抗雌激素作用使宮頸黏液量少而黏稠，妨礙精子穿過；子宮內(nèi)膜變薄，妨礙孕卵著床。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多使用小劑量雌激素來緩解其抗雌激素作用，但持續(xù)應(yīng)用雌激素，容易發(fā)生OHSS。

中醫(yī)雖無多囊卵巢綜合征病名，但依據(jù)PCOS臨床表現(xiàn)屬“月經(jīng)不調(diào)”、“不孕”范疇，與腎有密切關(guān)系。腎藏精，主生殖，為先天之本，內(nèi)寓真陰、真陽。腎氣盛，腎精充足，則腎主生殖的功能正常，卵子作為生殖之精才能發(fā)育成熟而排出，才有可能受孕；反之，若先天腎氣不足，或房勞多產(chǎn)損傷腎氣，或他病損及腎氣致腎臟精氣虛衰，天癸少而竭，則經(jīng)水無以行，卵細胞無以生，出現(xiàn)卵細胞發(fā)育不良、排出障礙，而致PCOS的發(fā)生。

月經(jīng)周期受下丘腦-垂體-卵巢生殖生理軸的調(diào)節(jié)，機體處于陰陽消長動態(tài)變化之中。這種周期性轉(zhuǎn)化，是在腎氣-天癸-沖任性腺軸調(diào)控下完成，形成由陰長（陽消）-重陰轉(zhuǎn)化為陽-陽長（陰消）-重陽轉(zhuǎn)化為陰的四個時期，即分別相當(dāng)于月經(jīng)卵泡期、排卵期、黃體期、行經(jīng)期。內(nèi)在的氣血運行，及精、津、液、水等變化均在陰陽消長轉(zhuǎn)化的運動中有序進行。根據(jù)以上理論，形成了以中藥補腎調(diào)周法為主治療女性生殖內(nèi)分泌疾病的診療方法。不同時期采用不同治法，從而改善卵巢的儲備力，為胚胎種植營造良好的環(huán)境[5]。

本組結(jié)果顯示，調(diào)經(jīng)促排中藥聯(lián)合克羅米芬治療PCOS所致不孕癥，起到協(xié)同增效作用，克服克羅米芬抗雌激素的副作用，有助于提高妊娠率。調(diào)經(jīng)促排卵法主要是通過調(diào)整腎陰陽而促排卵。動物實驗觀察，菟絲子、甜蓯蓉、桃仁、紅花等可使小鼠陰道上皮角化，子宮重量增加，卵巢子宮靜脈中PGE2增加，這是誘發(fā)排卵的基礎(chǔ)。經(jīng)后期是月經(jīng)周期5～12天（增殖期），此期隨卵泡的發(fā)育，雌激素增加，子宮內(nèi)膜完成內(nèi)膜的增生修復(fù)，為排卵做準備，中醫(yī)認為，此期是陰血的恢復(fù)和滋長期，宜采用益腎補血。經(jīng)間期是月經(jīng)周期的14天左右（排卵期），隨著卵泡的發(fā)育成熟，垂體促性腺激素（FSH、LH）分泌形成高峰，引起卵泡破裂排卵，此期腎中陰精進一步發(fā)展充實，在腎陽作用下進行轉(zhuǎn)化，是陰陽交替，重陰轉(zhuǎn)陽的階段，也是中醫(yī)調(diào)整人工周期的關(guān)鍵，治療以補腎活血通絡(luò)，促排卵為主。經(jīng)前期（分泌期）是排卵后至月經(jīng)來潮前，是黃體成熟和退化階段，中醫(yī)認為此階段陰盛陽長、腎中陽氣漸旺，胞宮氣血充盈（為受精卵著床做準備），治療以補腎固沖任，益氣養(yǎng)血，促使黃體成熟?？肆_米芬治療BBT雙相率可達70%～80%，但只有半數(shù)妊娠，其主要原因是發(fā)生未破裂卵泡黃素化，單用CC誘發(fā)排卵主要針對卵巢產(chǎn)生作用，但如卵巢皮質(zhì)厚，可使卵泡生成發(fā)育，成熟受影響。中醫(yī)認為，腎主生殖，補腎活血更能促使卵巢卵泡進一步發(fā)育、成熟、排卵，CC有抗E2作用，使宮頸黏液變稠，影響精子穿透性，加用中藥活血化瘀，提高精子穿透性，從而提高療效。

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