中國(guó)5地區(qū)人群CYP2D6基因多態(tài)性與肺癌易感性研究的Meta分析

劉洪超，楊小龍，蔡林衡，王靜怡，馮艷銘

關(guān)于代謝酶基因多態(tài)變異性與肺癌易感性的相關(guān)性研究，其中有關(guān)細(xì)胞色素P4502D6 (CYP2D6)的基因多態(tài)性[1]與肺癌易感性的研究報(bào)道已有不少，但各研究結(jié)果卻不完全一致。本文采用Meta分析方法對(duì)中國(guó)5地區(qū)的相關(guān)研究進(jìn)行了綜合客觀的評(píng)價(jià)，以期為肺癌的防治策略提供有意義的參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1一般資料所選研究對(duì)象(包括病例與對(duì)照)均為性別、年齡、民族及職業(yè)不限，每個(gè)研究病例與對(duì)照者均居住在同一地區(qū)，所有病例均為經(jīng)病理學(xué)診斷以及肺部重復(fù)X線攝片或CT診斷確診的肺癌患者，對(duì)照者均為非腫瘤和非肺部其他疾病者。

1.2文獻(xiàn)檢索通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索(包括萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed)途徑收集國(guó)內(nèi)1999～2010年公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于肺癌基因多態(tài)性的研究文獻(xiàn)共6篇，檢索策略為“肺癌 and CYP2D6 and 基因多態(tài)性”。

1.3文獻(xiàn)資料入選標(biāo)準(zhǔn)肺部原發(fā)癌，病理學(xué)診斷確診；有關(guān)CYP2D6 T188T基因多態(tài)性與各型肺癌易感性的病例對(duì)照研究；研究方法相似；有綜合的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)：比值比(OR)；匯總的結(jié)果可用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表達(dá)。根據(jù)以上納入標(biāo)準(zhǔn)，共納入5篇文獻(xiàn)，分別發(fā)表于《環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué)》[2]、《腫瘤》[4]、《中國(guó)肺癌雜志》[5-6]、《Mutation Research》[7]，累積病例557例，對(duì)照603例。

1.4統(tǒng)計(jì)分析方法以比值比(OR)[6]作為評(píng)價(jià)肺癌與易感基因型聯(lián)系強(qiáng)度指標(biāo)，采用Meta分析進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q統(tǒng)計(jì)量法[8]，若研究間無(wú)顯著異質(zhì)性(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若存在顯著異質(zhì)性(P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并分析。發(fā)表性偏倚的評(píng)估采用繪制漏斗圖評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

按照材料與方法所述，共5篇文獻(xiàn)入選，這些文獻(xiàn)均報(bào)道了CYP2D6 C188T基因型和肺癌易感性的關(guān)系，入選文獻(xiàn)共有557例病人，對(duì)照603例，基因多態(tài)型檢測(cè)采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(PCR-RFLP)。各文獻(xiàn)研究方法均為病例對(duì)照研究，肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，肺癌患者吸煙狀況、年齡均與對(duì)照均衡匹配，對(duì)照均來(lái)源于健康人群，5個(gè)研究的地區(qū)分布有一定代表性，各研究特點(diǎn)及基因型分布，見(jiàn)表1，其中文獻(xiàn)將雜合子C188T和純合子C188C基因型合并作為野生型與突變型T188T進(jìn)行對(duì)比分析。

表1 病例組與對(duì)照組CYP2D6 非T188T單核苷酸基因多態(tài)性與肺癌關(guān)系

分別對(duì)病例組和對(duì)照組CYP2D6非T188T單核苷酸基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：不考慮是否吸煙時(shí)，5個(gè)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果具有同質(zhì)性(Q值=0.32，df=4，P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量的分析，OR合并=1.59，95%CI為1.25～2.01，病例組與對(duì)照組非T188T基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z =3.80，P<0.05)，非T188T基因型與肺癌呈正相關(guān)，提示非T188T基因型是肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，突變型T188T成為保護(hù)因素，而降低肺癌發(fā)生的易感性。

發(fā)表性偏倚的評(píng)估，采用繪制漏斗圖評(píng)價(jià)，由于納入的研究數(shù)量較少，樣本量小的研究精度低，分布在漏斗圖底部，樣本量較大的研究精度高，分布在漏斗圖頂部，向中間集中，基本對(duì)稱(chēng)，無(wú)明顯發(fā)表性偏倚，但納入的研究存在樣本量少的問(wèn)題。

3 討論

吸煙和環(huán)境化學(xué)致癌物是肺癌的主要誘因，它們多為間接致癌物，需經(jīng)Ⅰ相酶如細(xì)胞色素P450代謝活化生成終致癌物，與DNA等生物大分子結(jié)合并啟動(dòng)致癌過(guò)程，CYP2D6為肝臟中重要的Ⅰ相代謝酶，參與煙草中特異性亞硝胺類(lèi)及煙堿的代謝，由于其對(duì)環(huán)境致癌物的生物轉(zhuǎn)化作用決定了個(gè)體對(duì)肺癌的易感程度[9]。CYP2D6表型和基因型有顯著的種族差異，亞洲人常見(jiàn)的單核昔酸多態(tài)之一是CYP2D6外顯子1 C188→T 突變，造成Pro34被ser氨基酸取代，導(dǎo)致編碼的酶不穩(wěn)定，降低CYP2D6 的活性，減少對(duì)前致癌物的代謝，從而可能影響個(gè)體肺癌易感性。利用病例對(duì)照研究方法和PCR-RFLP技術(shù)，分析遺傳變異在病例與對(duì)照中的分布差異，進(jìn)行肺癌的遺傳關(guān)聯(lián)性研究，篩選肺癌高危人群的易感基因[12]。本研究通過(guò)對(duì)中國(guó)河南、四川、江蘇、北京、廣東5地區(qū)人群CYP2D6 C188T位點(diǎn)單核昔酸多態(tài)性與肺癌易感性的研究進(jìn)行了Meta分析，提示攜帶CYP2D6非T188T基因型的個(gè)體屬肺癌高危險(xiǎn)人群，突變型T188T基因型在肺癌發(fā)生中可能作為保護(hù)因素而降低肺癌的易感性。

Meta分析通過(guò)增大樣本含量，減少隨機(jī)誤差所致的差異，從而增大了檢驗(yàn)效能和效應(yīng)量的估計(jì)精度。同時(shí)探討多個(gè)研究結(jié)果間的異質(zhì)性，將不一致的研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合，解決了分歧問(wèn)題，通過(guò)該研究了解了腫瘤遺傳關(guān)聯(lián)性研究的常用方法，掌握了Meta分析的基本方法，為進(jìn)一步分析CYP2D6 C188T位點(diǎn)單核昔酸多態(tài)性與肺癌的易感性和吸煙狀態(tài)的研究打下基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 陶恩祥,劉焯霖,邵明,等.中國(guó)漢族人細(xì)胞色素P450 2D6基因特點(diǎn)研究[J].中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,1998,6(6):16-17.

[2] 燕貞,吳擁軍,吳逸明.CYP2D6 C188T單核苷酸多態(tài)與肺癌易感性[J].環(huán)境與職業(yè)醫(yī)學(xué),2007, 24(2): 167-169.

[3] 陳森清,許林,馬國(guó)建,等.CYP2D6遺傳多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究[J].腫瘤,2004,24(2):167-169.

[4] 郭占林,周清華,朱文,等.代謝酶CYP2D6基因多態(tài)性與肺癌易感性的病例對(duì)照研究[J].中國(guó)肺癌雜志,2005,8(2):89-94.

[5] Gao Y,Zhang Q.Polymorphisms of the GSTM1 and CYP2D6 genes associated with susceptibility to lung cancer in Chinese[J].Mutation Research,1999,444 (2):441-449.

[6] 王建華.流行病學(xué)[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:59-72.

[7] 顧艷斐,張樹(shù)才,賴(lài)百塘,等.代謝酶基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究[J].中國(guó)肺癌雜志,2004,7(2):112-117.

[8] 王家良.循證醫(yī)學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:54-65.

[9] Zienolddiny S,Campa D,Lind H,et al.A comprehensive analysis of phase I and phase II metabolism gene polymorphism s and risk of non small cell lung cancer in smokers[J].Carcinogenesis,2008,29(6):1164-1169.