皮膚屏障相關(guān)免疫細(xì)胞的研究進(jìn)展

王高峰，王雪連，劉 芳，孔慶濤，馮 姣綜述，桑 紅審校

0 引 言

皮膚免疫屏障是機(jī)體抵御外界有害因素侵襲的重要先天和后天免疫因素，由表皮中多種細(xì)胞包括樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等構(gòu)成，在發(fā)生免疫反應(yīng)過程中，這些細(xì)胞之間具有密切的功能聯(lián)系，下面我們分別介紹皮膚中幾種主要的屏障相關(guān)免疫細(xì)胞。

1 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞被認(rèn)為是形態(tài)學(xué)和功能方面都具有高度特異性的抗原提呈細(xì)胞，存在于人體內(nèi)大多數(shù)器官中。樹突狀細(xì)胞可根據(jù)其細(xì)胞表面標(biāo)記物分為2種不同的亞型:骨髓來源和類漿細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞。

1.1 骨髓來源樹突狀細(xì)胞 迄今為止，已發(fā)現(xiàn)2種不同的骨髓來源的樹突狀細(xì)胞:朗格漢斯細(xì)胞和炎癥性樹突狀上皮細(xì)胞。朗格漢斯細(xì)胞特征是CD1a+、IgE+、CD206－、CD207+、MHCII+，而炎癥性樹突狀上皮細(xì)胞特征是 CD1a+、FcεRII+、IgE+、CD206+、CD207－、CD1b+、CD11b+、MHCII+。

在健康皮膚中，朗格漢斯細(xì)胞主要位于基底層，而炎癥性樹突狀上皮細(xì)胞僅能在炎性皮膚中檢測到。朗格漢斯細(xì)胞是表皮中最主要的樹突狀細(xì)胞亞群，構(gòu)成抵抗外來抗原入侵的第一道防線?？乖┞队谄つw后，朗格漢斯細(xì)胞移行到皮膚引流淋巴結(jié)，改變其表型和功能以誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞產(chǎn)生。朗格漢斯細(xì)胞可表達(dá)2種受體:高親和力的IgE受體(high－affinity receptor for IgE，F(xiàn)cεRI)和胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素受體［1］。表達(dá)FcεRI的朗格漢斯細(xì)胞可結(jié)合并吸納對這些IgE分子特異的變應(yīng)原，通過提呈與IgE結(jié)合的自身抗原或變應(yīng)原，從而刺激Th2細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)在FcεRI交聯(lián)作用發(fā)生后可產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞因子和炎性趨化因子，例如IL－16、巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子和單核細(xì)胞趨化蛋白等。胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素是1種類IL－17細(xì)胞因子，在特應(yīng)性皮炎患者角質(zhì)形成細(xì)胞中高表達(dá)，其受體在特應(yīng)性皮炎皮損的表皮樹突狀細(xì)胞中也具有高表達(dá)。體外研究表明，胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素可誘導(dǎo) IL－15、IL－8、細(xì)胞因子 CCL17、CCL22和CCL24的產(chǎn)生，這些是 Th2細(xì)胞主要的吸引劑［2］。近年來的研究表明真皮中存在一種朗格漢斯細(xì)胞特異蛋白陽性樹突狀細(xì)胞(Langerin+DC)亞型［3］。最初推測Langerin+DC代表朗格漢斯細(xì)胞處于從表皮到淋巴結(jié)的遷移過程中。事實(shí)上，真皮的Langerin+DC(dDC)與位于表皮的朗格漢斯細(xì)胞具有顯著差別。Langerin+dDC是CD11blo、CD103+、Ep－CAMlo，然而 LC 是 CD11bhi、CD103neg、Ep－CAMhi。LC 的生命周期較長、屬于radio－抵抗性，并可在受刺激后3～4 d在淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)，與之相比，Langerin+dDC 生命周期較短，radio－敏感性，可于刺激后2 d在淋巴結(jié)中觀察到。同時LC對于抑制過敏性接觸反應(yīng)及抑制由紫外線誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生都有重要作用［4］，其在免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的功能再次得到重視。

炎癥性樹突狀上皮細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)性皮膚病的炎癥免疫反應(yīng)過程中具有放大效應(yīng)，其表面FcεRI與變應(yīng)原/IgE復(fù)合物的刺激作用可誘導(dǎo)IL－1、IL－12和 Th1 極化細(xì)胞因子 IL－12、p70、IL－18 的釋放，并增加Th1細(xì)胞的啟動效應(yīng)，其特征是IFN－γ的產(chǎn)生。

1.2 類漿細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞 類漿細(xì)胞的樹突狀細(xì)胞具有2種亞型:具有單核細(xì)胞特征的CD123dim/CD11cbright和具有類漿細(xì)胞特征的CD123bright/CD11c－。類漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞可表達(dá)FcεRI，IgE 結(jié)合于 FcεRI 的量與疾病狀態(tài)和血清IgE水平有關(guān)。類漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞是病毒感染過程中參與免疫反應(yīng)的主要樹突狀細(xì)胞亞型，盡管表皮類漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞也能將抗原提呈到T細(xì)胞，但最主要的特征還是其產(chǎn)生Ⅰ型感染的能力(IFN－α/β)。

2 T細(xì)胞

當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)遭遇感染病原體，在免疫反應(yīng)過程中會產(chǎn)生2種T細(xì)胞:效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量在免疫反應(yīng)早期占優(yōu)勢，從血液或淋巴結(jié)中遷移到外周組織從而促進(jìn)病原體的清除。在免疫反應(yīng)急性期過后，效應(yīng)細(xì)胞數(shù)量減少或消失，而記憶細(xì)胞占優(yōu)勢，這些細(xì)胞效應(yīng)功能水平較低，但是當(dāng)再次與抗原接觸后可大量增殖并轉(zhuǎn)變成效應(yīng)T細(xì)胞。效應(yīng)T細(xì)胞中CD4+T輔助細(xì)胞主要涉及抗外源性抗原的免疫反應(yīng)，而CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞主要參與抗病毒及抗腫瘤反應(yīng)。CD8+細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞可識別與MHCⅠ類分子相關(guān)的抗原，并對承載如病毒感染或腫瘤細(xì)胞等抗原的細(xì)胞具有直接細(xì)胞毒作用。CD8+細(xì)胞在調(diào)節(jié)變態(tài)反應(yīng)性接觸過敏反應(yīng)中具有重要作用，這種作用長時間以來被認(rèn)為是Th1細(xì)胞具有的活性。

專家現(xiàn)已鑒定出另一種T細(xì)胞亞型，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，研究證實(shí)其在下調(diào)免疫反應(yīng)方面具有重要作用，不僅在全身免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，同時在控制外周免疫反應(yīng)防止組織損傷以及控制微生物感染過程中的免疫反應(yīng)具有確定作用［5］，此作用先前被認(rèn)為是抑制性T細(xì)胞的功能。通過長時間體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，專家們已經(jīng)揭示出調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的主要免疫機(jī)制，包括與T細(xì)胞的直接接觸反應(yīng)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生(IL－10、轉(zhuǎn)化生長因子－β、IL－35等)、不同的T細(xì)胞衍生抑制分子的產(chǎn)生(例如環(huán)磷酸腺苷和血紅素加氧酶1以及抗原提呈細(xì)胞中通過與CLTA－4相互作用引起的2，3－吲哚胺雙加氧酶的激活等。但是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在特異性病原體(如寄生蟲等)感染中發(fā)揮抑制作用的明確機(jī)制尚不清楚，初步研究推斷可能是多種機(jī)制聯(lián)合作用引起［6］。Gorbachev［7］等發(fā)現(xiàn)通過 Fas－FasL 交互作用抑制樹突細(xì)胞誘導(dǎo)功能是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞用來抑制皮膚中CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的過敏免疫反應(yīng)的一種潛在機(jī)制。有研究利用小鼠皮膚CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的模型來檢測可表達(dá)FasL的CD4+CD25+調(diào)節(jié)T細(xì)胞是否能通過清除表達(dá)脂肪酸合成酶的半抗原提呈樹突細(xì)胞來調(diào)節(jié)半抗原特異性的效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的擴(kuò)散。在野生型小鼠中，由于抗CD25單克隆抗體引起的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞活性的衰減可增加皮膚引流淋巴結(jié)中半抗原提呈的樹突細(xì)胞數(shù)量，這會導(dǎo)致誘導(dǎo)接觸性過敏反應(yīng)的效應(yīng)CD8+T細(xì)胞的增加。相比較而言，CD4+CD25+T細(xì)胞并不能調(diào)節(jié)脂肪酸合成酶缺陷的樹突細(xì)胞引起的半抗原特異性的CD8+T細(xì)胞誘導(dǎo)反應(yīng)以及過敏接觸反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，甲癬患者外周血中CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高表達(dá)，其數(shù)量增多可能導(dǎo)致皮膚中真菌的清除失敗，這主要是通過阻止保護(hù)性免疫而致甲真菌病的產(chǎn)生［8］，近年來一些深部真菌感染的病例也多被報道［9－10］，因此調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在這些深部真菌感染方面的作用也引起專家的重視。Lewis等［11］研究證明 TLR－4 對紫外線引起皮膚光免疫抑制的調(diào)節(jié)機(jī)制中，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也發(fā)揮一定作用。TLR4－小鼠經(jīng)紫外照射后皮膚引流淋巴結(jié)中表達(dá)Foxp3的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量顯著少于TLR4+小鼠。

3 角質(zhì)形成細(xì)胞

表皮的角質(zhì)形成細(xì)胞分化形成復(fù)層鱗狀表皮，不斷受到多種外界理化因素的侵襲［12］。表皮的屏障不僅包括角質(zhì)形成細(xì)胞與細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成的“磚墻結(jié)構(gòu)”［13］，同時免疫組化顯示外層表皮可表達(dá)防御素和內(nèi)源性抗菌多肽類物質(zhì)防御素等，對抵御外界微生物入侵也發(fā)揮重要作用。

防御素的分子結(jié)構(gòu)特征是6個半胱氨酸構(gòu)成3個細(xì)胞內(nèi)二硫化物網(wǎng)橋。根據(jù)半胱氨酸的分布和二硫鍵的鏈接，防御素可分為α－和β－防御素?，F(xiàn)已有6種α－防御素，其中4種由中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，并命名為人中性粒細(xì)胞肽－1、－2、－3、－4，其他 2 種是由腸內(nèi)帕內(nèi)特細(xì)胞產(chǎn)生并儲存，被稱為防御素－5和－6。人β－防御素(human β－defensin，hBD)主要由皮膚和呼吸道等上皮組織產(chǎn)生。到目前為止，已有4種hBD被命名:hBD－1、－2、－3 和 －4［14］。hBD－1 是由不同的上皮組織產(chǎn)生，其表達(dá)在皮膚終末層最為突出，可能是通過角質(zhì)形成細(xì)胞中的脂多糖和肽多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生;hBD－2最初是從銀屑病患者皮損的提取物中分離出來，并可在經(jīng)過脂多糖、腫瘤壞死因子－α、IL－1β和細(xì)菌處理的炎性皮損中檢測出來，研究證實(shí)hBD－2是在棘層和顆粒層的角蛋白細(xì)胞的板層小體中合成和儲存的。hBD－3是通過人類基因組測序篩選檢測出來的，其表達(dá)在經(jīng)過腫瘤壞死因子－α、IL－1β、IFN－γ和細(xì)菌刺激的呼吸道、消化道和泌尿道角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮中明顯上調(diào)。hBD－4最初是通過人基因組數(shù)據(jù)庫篩查鑒定出來的，在上皮細(xì)胞中通過細(xì)菌感染及12－十四酸佛波酯－13－乙酸鹽刺激而上調(diào)。

抗微生物肽具有直接的抗微生物功能，同時還可激活其他幾種細(xì)胞發(fā)揮作用，例如肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞及T細(xì)胞。hBDs(同抗菌肽LL－37)作為炎癥和免疫細(xì)胞的趨化素，與促炎性因子的產(chǎn)生有關(guān)，例如肥大細(xì)胞分泌的組胺、前列腺素D2［15］及來源于角質(zhì)形成細(xì)胞的 IL－18。Hong 等［16］利用低劑量中波紫外線照射裸鼠皮膚3 d后檢測出照射皮膚中鼠β防御素－2(mouse β－defensin 2，mBD－2)、mBD－3 及cathelin相關(guān)的抗微生物肽表達(dá)增高，表明低劑量中波紫外線的有益性作用，這可解釋低劑量UVB對特應(yīng)性皮炎患者具有一定有效性的機(jī)制。

除了hBD外，皮膚上皮細(xì)胞同樣也能產(chǎn)生內(nèi)源性抗菌多肽類物質(zhì)防御素，它是抗微生物肽一種家族，包含高保守N末端cathelin區(qū)域和C末端cationic區(qū)域，分裂后變成有活性狀態(tài)。盡管哺乳動物中鑒定出多種抗菌肽成員，僅一種抗菌肽LL－37可在人類中出現(xiàn)。LL－37首先是在髓系細(xì)胞中鑒定出，隨后顯示在多種上皮細(xì)胞以及尤其炎癥皮膚的角質(zhì)形成細(xì)胞中可見表達(dá)。角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的cathelicidin LL－37在特應(yīng)性濕疹、玫瑰痤瘡和銀屑病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用［17］。

4 中性粒細(xì)胞

血液中的中性粒細(xì)胞處于非活動狀態(tài)，只有當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生局部形態(tài)改變使得中性粒細(xì)胞透過血管內(nèi)皮并聚集到炎癥組織部位，才發(fā)揮出吞噬和殺傷微生物功能。有研究通過觀察中性粒細(xì)胞從血液遷移到創(chuàng)傷皮膚過程中mRNA譜，檢測出多種信號分子基因表達(dá)明顯上調(diào)，這些信號分子可募集并刺激其他炎癥細(xì)胞，具體包括:巨噬細(xì)胞炎性蛋白質(zhì)、IL－8、增長相關(guān)癌基因－β，增長相關(guān)癌基因－γ、血管內(nèi)皮生長因子IL－1β、TNF－α以及單核細(xì)胞趨化肽－1 等。

中性粒細(xì)胞抗微生物肽是在髓細(xì)胞系中合成并儲存于不同的細(xì)胞質(zhì)顆粒中，后者通過吞噬小泡釋放到細(xì)胞外。大多數(shù)中性粒細(xì)胞抗微生物肽是通過骨髓特異性的轉(zhuǎn)錄因子C/EBPε誘導(dǎo)。這種誘導(dǎo)機(jī)制對于中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase－associated lipocalin，NGAL)和抗菌肽人陽離子抗菌蛋白18(human cationic antimicrobial peptide－18，hCAP－18)沒有限制，但是 a－防御素(人中性粒細(xì)胞肽類1～4)仍舊依賴C/EBPε。中性粒細(xì)胞特有的可見于嗜苯胺藍(lán)細(xì)胞顆粒中的另一種主要抗微生物蛋白，抗菌的滲透增加蛋白，同樣依賴轉(zhuǎn)錄因子C/EBPε，并可在表皮細(xì)胞中表達(dá)［18］。

hCAP－18(LL37的前體)是人中性粒細(xì)胞特異性顆粒的主要組成部分，其C末端cathelin區(qū)域具有抗溶酶體酶的蛋白水解酶抑制劑活性，在宿主防御中發(fā)揮獨(dú)立功能，一旦hCAP－18從細(xì)胞中釋放出來，它將會被迅速處理并產(chǎn)生C末端抗微生物肽，例如LL－37和cathelin。C末端肽不僅具有抗微生物活性，同時也是一種化學(xué)吸附劑，通過甲酰基肽受體－1吸引其他中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞，并具有產(chǎn)生表皮細(xì)胞內(nèi)信號的功能。

NGAL是一種載脂蛋白，與多種微生物含鐵細(xì)胞具有高親和性，并通過剝奪它們的鐵從而抑制微生物生長。這種蛋白主要由上皮細(xì)胞發(fā)生炎癥時誘導(dǎo)產(chǎn)生，包括結(jié)腸上皮細(xì)胞和呼吸道中Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，角質(zhì)形成細(xì)胞在發(fā)生炎癥時也可誘導(dǎo)產(chǎn)生，例如銀屑病等。在角質(zhì)形成細(xì)胞中，IL－1、IGF－1以及表皮生長因子受體可誘導(dǎo)NGAL的轉(zhuǎn)錄和合成。

中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的4種α－防御素，又被稱為人中性粒細(xì)胞肽(human neutrophil peptides，HNPs)，其中HNPs 1～3占中性粒細(xì)胞蛋白總量的5%～7%，三者都是由29～30個氨基酸組成，僅在N－末端的氨基酸殘基具有差異，HNP－4的氨基酸序列與HNP 1～3僅有30%同源性。研究發(fā)現(xiàn)HNPs對多種細(xì)菌及真菌都有殺傷作用［19］。其作用機(jī)制除了參與被吞噬到細(xì)胞內(nèi)的微生物的清除外，同時可被釋放到細(xì)胞外液體中，例如陰道分泌液，并聚集達(dá)到有效的抗微生物濃度。

5 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞的效應(yīng)功能主要表現(xiàn)在IgE相關(guān)的和Th2細(xì)胞依賴性的速發(fā)型超敏反應(yīng)、過敏性疾病以及某些先天性免疫反應(yīng)中。肥大細(xì)胞在與結(jié)合多價FcεRI－IgE聯(lián)合分子的抗原接觸后，其細(xì)胞表面表達(dá)的高親和性的IgE受體可誘發(fā)肥大細(xì)胞活化，活化后肥大細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致完全介質(zhì)的分泌(如組胺等)、脂質(zhì)介質(zhì)的合成和釋放(包括前列腺素D2，白三烯C4)、以及許多其他細(xì)胞因子的分泌。FcεRI聚集誘發(fā)的脂質(zhì)介質(zhì)、細(xì)胞因子合成和釋放是通過多種信號途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)的，包括Ras激活途徑和Ras介導(dǎo)的蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)途徑等。

肥大細(xì)胞在變態(tài)反應(yīng)疾病中的作用可能不僅是作為前炎癥效應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)肥大細(xì)胞受抗原刺激后，產(chǎn)生的細(xì)胞因子中包括 IL－4和 IL－13，具有促進(jìn) Ig類別轉(zhuǎn)換及促進(jìn)IgE產(chǎn)生的作用［20］。在肥大細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)CD44表達(dá)，后者是透明質(zhì)酸的主要受體。在多種慢性炎癥反應(yīng)中經(jīng)?？蓹z測到透明質(zhì)酸的降解和減少，因此CD44可能通過皮膚肥大細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)從而參與局部免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。CD44對肥大細(xì)胞分化和成熟都具有正調(diào)節(jié)作用，并對皮膚肥大細(xì)胞數(shù)量調(diào)節(jié)產(chǎn)生關(guān)鍵作用［21］。

肥大細(xì)胞在細(xì)菌和病毒感染過程中也具有重要的防御和效應(yīng)功能，有助于保護(hù)宿主免于病原體侵襲，促進(jìn)病原體清除，從而提高宿主生存率。肥大細(xì)胞的保護(hù)性效應(yīng)機(jī)制包括通過TLR4引起的肥大細(xì)胞激活、補(bǔ)體激活產(chǎn)物及內(nèi)皮素1的產(chǎn)生等。此外一些肥大細(xì)胞產(chǎn)生的宿主防御功能可表現(xiàn)為對細(xì)菌的吞噬［22］、促進(jìn)白細(xì)胞的聚集和功能增加［23］、以及內(nèi)生性調(diào)節(jié)劑的蛋白水解降低。肥大細(xì)胞表達(dá)的TLR(例如TLR3)可被病毒雙鏈RNA激活釋放多種細(xì)胞因子和化學(xué)增活素，例如 IFN－α和 IFN－γ等。然而有研究表明肥大細(xì)胞dipeptidyl肽酶－1在嚴(yán)重的盲腸結(jié)扎穿孔模型中具有重要作用，可降低IL－6水平并增加死亡率。因此我們得出肥大細(xì)胞在不同的免疫反應(yīng)過程中可具有正性和負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

近年來肥大細(xì)胞在神經(jīng)免疫學(xué)中的作用也成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)，研究表明肥大細(xì)胞和感覺神經(jīng)之間存在緊密的雙向交互作用［24］，包括兩者解剖結(jié)構(gòu)、啟動信號及脫顆粒、顆粒重組周期等。

綜上所述，由于自然環(huán)境的日趨惡化，皮膚的屏障功能越來越受到專家學(xué)者的關(guān)注，本文著重介紹構(gòu)成皮膚免疫屏障的幾種主要免疫細(xì)胞，分別概述其在免疫反應(yīng)中的作用機(jī)制及相互作用關(guān)系，但至今這些細(xì)胞的作用機(jī)制仍尚未完全闡明，需要我們深入研究。

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