cinacalcet在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥治療中的研究進(jìn)展

卞坤娟 洪 侃

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(hyperparathyroidism Primary，PHPT)是甲狀旁腺分泌過多的甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)引起的鈣磷比例失調(diào)和骨代謝紊亂的一種全身性疾病，主要病因?yàn)榧谞钆韵傧倭?、腺癌和甲狀旁腺增生。治療首選甲狀旁腺切除術(shù)，但對(duì)于一些無癥狀且不愿意接受手術(shù)的、手術(shù)禁忌的或手術(shù)后復(fù)發(fā)的PHPT患者建議使用藥物替代療法，主要包括鈣敏感受體激動(dòng)劑cinacalcet、雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬等。本文將從cinacalcet治療PHPT的作用機(jī)制、療效、安全性及前景方面做一綜述。

一、cinacalcet及作用機(jī)制

1993年Brown等［1］首次在牛甲狀旁腺細(xì)胞中克隆出鈣敏感受體(CaSR)，該受體為G－蛋白偶聯(lián)受體。相對(duì)分子質(zhì)量為120kDa，主要由3個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域構(gòu)成，包括1個(gè)胞外親水氨基末端，1個(gè)7次跨膜結(jié)構(gòu)域和1個(gè)胞內(nèi)的疏水性羧基末端［2］。

CaSR主要分布在甲狀旁腺主細(xì)胞、甲狀腺C細(xì)胞及腎臟內(nèi)［3］。主要作用包括介導(dǎo)細(xì)胞外鈣對(duì)PTH分泌的調(diào)節(jié)，維持鈣穩(wěn)態(tài)，影響腎臟鈣的排泄。甲狀旁腺細(xì)胞上的CaSR對(duì)Ca2+有較高的親和力，當(dāng)細(xì)胞外Ca2+水平升高時(shí)，Ca2+與CaSR結(jié)合并使之活化，激活的CaSR一方面能夠刺激磷脂酶C，增加胞內(nèi)三磷酸肌醇(IP3)濃度，后者使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子，使胞內(nèi)鈣離子濃度升高;另一方面還可以抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低胞內(nèi)cAMP含量，最終抑制PIH合成和分泌［4］。腎臟內(nèi)的CaSR也調(diào)節(jié)離子鈣的排泄且影響水和其他電解質(zhì)的跨膜運(yùn)動(dòng)。

根據(jù)作用方式不同CaSR激動(dòng)劑可分為兩型:Ⅰ型為CaSR一般激動(dòng)劑，包括鈣離子等無機(jī)物和有機(jī)陽離子;Ⅱ型以苯烷基胺類化合物為代表的CaSR別構(gòu)激動(dòng)劑，通過改變CaSR空間結(jié)構(gòu)來提高其對(duì)胞外鈣離子的敏感性，cinacalcet為此類代表藥物［5］。

2004年cinacalcet被批準(zhǔn)用來治療由繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)和甲狀旁腺癌導(dǎo)致的高血鈣，2008年6月歐洲藥物機(jī)構(gòu)也將PHPT作為cinacalcet的適應(yīng)證，目前鈣敏感受體激動(dòng)劑已成為腎內(nèi)科的常規(guī)用藥。雖然該藥有很好的耐受性，但在劑量反應(yīng)上存在個(gè)體差異，因此到目前為止，美國還沒有批準(zhǔn)將此類藥物用于治療PHPT。

2001年Yamauchi等［6］選取105名有鈣敏感受體Arg990Gly基因型的PHPT患者與無該基因表現(xiàn)型的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組體內(nèi)，甲狀旁腺激素和血清鈣水平比較低。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性導(dǎo)致受體分子第990位上甘氨酸替換精氨酸的表達(dá)，可致該受體永久性變構(gòu)激活狀態(tài)。受體分子構(gòu)象改變導(dǎo)致對(duì)鈣離子敏感性的增加，當(dāng)擬鈣劑與受體結(jié)合時(shí)，敏感性再次提高，從而得出鈣敏感受體處于激活狀態(tài)的PHPT患者能長期從中獲益。

有觀點(diǎn)認(rèn)為高鈣血癥(包括PHPT)引起CaSR表達(dá)低下時(shí)給予CaSR激活劑是無效的。但有研究發(fā)現(xiàn)在甲狀旁腺CaSR低表達(dá)的小鼠模型中，盡管靶受體數(shù)目很少而血鈣濃度很高，但給予cinacalcet仍有效。cinacalcet的效價(jià)和甲狀旁腺中CaSR的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，表明cinacalcet經(jīng)由CaSR發(fā)揮作用，且cinacalcet的效價(jià)取決于CaSR的表達(dá)，甚至在嚴(yán)重的甲狀旁腺CaSR低表達(dá)時(shí)，增加cinacalcet的劑量能克服對(duì)CaSR激活劑的抵抗［7］。

二、cinacalcet治療效果

1．高鈣血癥:CaSR分布遍布全身，但與PHPT治療相關(guān)的是分布在甲狀旁腺、腸道(控制鈣的重吸收)和腎臟的CaSR。擬鈣劑作為CaSR的別構(gòu)激動(dòng)劑，可增加其對(duì)鈣的敏感性，在腎小管可使其對(duì)鈣離子的重吸收減少。

研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)cinacalcet治療后患者血清鈣水平降低至正常且PTH明顯降低，同時(shí)不提高尿鈣的排泄量，提示cinacalcet可作為治療 PHPT的藥物［8］。另外有報(bào)道cinacalcet可導(dǎo)致24h尿鈣排量升高，而空腹晨尿尿鈣肌酐比率下降，可能由于cinacalcet在腎功能正常的受試者體內(nèi)的輕度利尿作用所致［9］。

Imanishi等［10］通過對(duì)致癌基因誘導(dǎo)的 PHPT大鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)cinacalcet能有效降低血清鈣、磷及PTH水平，同時(shí)能抑制甲狀旁腺細(xì)胞增生。目前臨床資料顯示原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是門診病人高鈣血癥的主要原因，治療主要采取甲狀旁腺切除術(shù)。Sajid－Crocket等［8］回顧分析了 2004～2006年間18名至少滿足1項(xiàng)甲狀旁腺切除術(shù)指證的原發(fā)性HPT患者采用cinacalcet治療的資料，其中男性16名，女性2名，平均年齡70歲。血清鈣平均基線水平10．60 ±0．53mg/dl，離子鈣 1．45 ±0．07mmol/L，PTH 141±78pg/ml。經(jīng)cinacalcet治療后，血清鈣水平均值降至9．46 ±3．40mg/dl，離子鈣 1．26 ±0．06mmol/L，PTH 108．0 ±64．5pg/ml。45%的患者 cinacalcet治療后總血清鈣水平恢復(fù)正常，81%離子鈣水平恢復(fù)正常，但僅有25%具有正常的PTH水平。cinacalcet可使大部分原發(fā)性HPT患者血清鈣水平恢復(fù)正常，但降低血清PTH水平作用不明顯。

Peacock 和 Shoback 等［9，11］的研究證實(shí) cinacalcet能成功的且持續(xù)的控制血鈣過多，其中Peacock的試驗(yàn)已長達(dá)5年，同時(shí)cinacalcet被證實(shí)能有效控制甲狀旁腺切除術(shù)失敗病人的鈣和磷的濃度［12］。

2．高磷酸鹽尿:高磷酸鹽尿是PHPT的臨床特點(diǎn)之一，它能導(dǎo)致低血磷和纖維性骨炎。PTH調(diào)控成纖維細(xì)胞生長因子－23(FGF－23)和其他一些高磷酸鹽多肽，這些激素能抑制Na+－Phos(i)在腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)和減少磷酸鹽重吸收，既往研究顯示cinacalcet均能減少高磷酸鹽尿和調(diào)節(jié)血磷水平到正?；蚧菊＃?3］。

3．纖維性骨炎:纖維性骨炎是PHPT最長遠(yuǎn)的并發(fā)癥，Peacock等［9］進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于 cinacalcet治療PHPT的長達(dá)5年的試驗(yàn)來驗(yàn)證cinacalcet的長期耐受性，安全性，及治療的有效性。所有受試者接受了初始劑量30mg每日2次cinacalcet的治療，12周內(nèi)根據(jù)血鈣水平逐步加量至50mg，每日2次，維持4．5年至今。通過監(jiān)測血鈣、PTH、血磷、堿性磷酸酶、骨密度、生命體征、生化指標(biāo)、不良事件等來評(píng)價(jià)cinacalcet治療PHPT的療效。結(jié)果顯示cinacalcet持續(xù)治療可使PHPT患者血鈣正常，PTH減少，血磷基本正常，但骨密度無明顯改善，同時(shí)不良反應(yīng)少，耐受性好［14］。而堿性磷酸酶的上升反映了疾病進(jìn)展過程，包括持續(xù)性的骨修復(fù)。

由于早期診斷，在SHPT的臨床試驗(yàn)中，PHT刺激骨骼再造和骨中FGF－23的合成，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨痛，但由于早期診斷及治療，PHPT導(dǎo)致嚴(yán)重骨痛的情況越來越少見。cinacalcet被發(fā)現(xiàn)對(duì)治療PTH誘發(fā)的骨痛非常有效［15］。這種有利的影響還需要骨活組織檢查來明確。

4．認(rèn)知功能缺陷:PHPT在有臨床癥狀前已經(jīng)產(chǎn)生了認(rèn)知功能的損害，臨床癥狀主要包括合并記憶減退的抑郁、性格改變、睡眠障礙等，有研究發(fā)現(xiàn)cinacalcet與對(duì)照組相比同樣可以提高生活質(zhì)量評(píng)分，改善認(rèn)知評(píng)估問卷得分［16］。

三、cinacalcet安全性

cinacalcet治療有很好的耐受性。Peacock等［17］通過對(duì)3個(gè)多中心的cinacalcet治療PHPT的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示cinacalcet對(duì)病情程度不同的PHPT有同樣的治療效果，且不良反應(yīng)少。Arranz Martín 等［18］的研究表明只要小劑量(30 ～60mg/d)的cinacalcet即可使大部分不適合手術(shù)的PHPT實(shí)驗(yàn)患者血鈣降低到目標(biāo)值，且耐受性高。Marcocci等［19］選取患有難治性原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(手術(shù)失敗或有手術(shù)禁忌證)患者給予劑量最大達(dá)90mg每日2次的cinacalcet進(jìn)行治療，得到滿意效果且無明顯不良反應(yīng)。雖然cinacalcet主要經(jīng)肝臟代謝，但曾被成功應(yīng)用于中度原發(fā)性膽汁性肝硬化且拒絕手術(shù)的患者［20］。目前cinacalcet的給藥頻次存在很大爭議，盡管大多數(shù)試驗(yàn)采用每日兩次的給藥頻率，但有研究證實(shí)模仿PTH形成波動(dòng)頻率的每天3次或4次給藥對(duì)改善PTH導(dǎo)致的骨病非常有益的。

四、遺傳學(xué)對(duì)cinacalcet治療的影響

PHPT的遺傳學(xué)背景對(duì)治療方案的制定也有一定的影響。散發(fā)的非家族性的甲狀旁腺癌與 D1/PRAD1致癌基因表達(dá)有關(guān)，是典型的手術(shù)適應(yīng)證。而多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia 1，MEN1)通過甲狀旁腺增生導(dǎo)致高鈣血癥則可以通過cinacalcet治療。

關(guān)于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，不同種族的患者在疾病進(jìn)展治療方面有著顯著性差異:與非黑色人種相比，黑色人種患者需要更高的VIT－D劑量才能達(dá)到治療目標(biāo)［21］。與相同腎功能不全水平的非亞洲患者相比，亞洲患者有著較為緩慢的病程進(jìn)展［22］。

CASR的甘氨酸的等位基因使受體對(duì)鈣離子的敏感性增加，是亞洲人中常見的等位基因，Arg990Gly人群的PHPT有著更好的預(yù)后，有人猜測亞洲人較慢的病程進(jìn)展與更加敏感的CASR等位基因有關(guān)［6］。

五、cinacalcet的不足及替代治療

Peacock等［9］發(fā)現(xiàn) CaSR基因?yàn)?Arg990Gly表現(xiàn)型的患者腎結(jié)石發(fā)病率為4%，Arg990Gly表現(xiàn)型的CaSR基因可以導(dǎo)致鈣敏感受體長期激活狀態(tài)，被證實(shí)有增加碳酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)。而且這些患者與非Arg990Gly表現(xiàn)型患者相比，對(duì)cinacalcet反應(yīng)更強(qiáng)烈。因此高鈣尿是cinacalcet治療PHPT產(chǎn)生并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素?；颊哜}敏感受體為Arg990Gly表現(xiàn)型時(shí)，有更高的碳酸鈣結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)cinacalcet的高反應(yīng)性。因此需選擇其他的藥物，例如雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素或雷洛昔芬進(jìn)行治療。

雙磷酸鹽和激素替代療法可改善PHPT患者骨質(zhì)，而雷洛昔芬治療PHPT骨保護(hù)作用相關(guān)可獲得的數(shù)據(jù)比較有限。擬鈣劑能有效降低血鈣及PTH，但對(duì)骨轉(zhuǎn)換及骨密度沒有明顯的保護(hù)作用。Faggiano等回顧研究了23例PHPT患者接受不同治療方案的資料，其中10例是cinacalcet聯(lián)合阿侖磷酸鹽，13例只接受cinacalcet，通過對(duì)比治療前后的生化指標(biāo)發(fā)現(xiàn)兩組的血清鈣、尿鈣平穩(wěn)下降而PTH都有明顯改善，但聯(lián)合給藥組骨密度明顯上升(腰椎上升9.6%，股骨上升3．9%)，而單一給藥組骨密度無明顯變化。研究表明鹽酸cinacalcet聯(lián)合阿侖磷酸鹽可有效降低PHPT患者PTH水平，并且改善骨密度。

六、結(jié) 論

對(duì)于大多數(shù)原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)患者來說甲狀旁腺切除術(shù)是唯一可以治愈的方法，但是對(duì)于少部分患者cinacalcet可以作為一個(gè)替代選擇。和低磷血癥一樣，高鈣血癥也是可以很好控制的，經(jīng)治療后甲狀旁腺素水平降低，伴隨著健康相關(guān)生命治療(HRQOL)參數(shù)的改善。和大部分甲狀旁腺切除術(shù)患者一樣，經(jīng)cinacalcet治療后用雙能X線吸收儀掃描患者骨礦物質(zhì)密度，發(fā)現(xiàn)評(píng)分并沒有升高。病原學(xué)發(fā)現(xiàn)10%～15%原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者體內(nèi)腺體普遍增生肥大而不僅僅是腺瘤，因此這些患者首先入選接受治療。實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)越來越多患者在癥狀出現(xiàn)以前已經(jīng)有血清鈣的升高，這個(gè)時(shí)候應(yīng)該接受治療，但是他們普遍不愿意癥狀不明顯時(shí)接受手術(shù)，其他因手術(shù)失敗的難治性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或者因并發(fā)癥不能手術(shù)者也應(yīng)該接受藥物治療。

總而言之，cinacalcet是PHPT藥物替代治療很好的選擇，而對(duì)于該藥治療PHPT長期應(yīng)用的療效、安全性和對(duì)并發(fā)癥的影響仍需更多的大型臨床實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

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