抗血小板藥物抵抗的研究進(jìn)展

謝 媛(綜述)，馬向華(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京210029)

心腦血管疾病在國(guó)內(nèi)發(fā)病率逐年上升，且發(fā)病年齡有提前傾向，嚴(yán)重地威脅著國(guó)人的健康。血管內(nèi)血栓形成引起動(dòng)脈閉塞，是導(dǎo)致心腦血管疾病發(fā)病的主要原因。血小板功能改變與血栓形成有著密切的關(guān)系，動(dòng)脈粥樣硬化患者粥樣斑塊破裂，引起過(guò)多的血小板黏附、聚集和釋放，可引發(fā)急性血栓事件，造成患者死亡。抗血小板藥物能有效地減少動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生動(dòng)脈閉塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，是治療心腦血管疾病，預(yù)防動(dòng)脈閉塞的主要手段。幾十年間，阿司匹林以及噻吩吡啶類藥物相繼問(wèn)世，廣泛用于心腦血管以及周圍血管病變的治療，極大地改善了心腦血管疾病患者的生存率。但是，近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，部分接受這類藥物治療的患者仍發(fā)生血栓事件，研究者稱為“抗血小板藥物抵抗”［1］。

1 抗血小板藥物分類

1.1 環(huán)氧化酶抑制劑 水楊酸類藥物阿司匹林是最早的抗血小板藥物。這類藥物在早期主要用于抗炎治療。它的抗血小板治療始于20世紀(jì)60年代，通過(guò)抑制血小板細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)來(lái)抑制血栓素 A2(terminal exchange area，TXA2)的產(chǎn)生。其問(wèn)世至今已近50年歷史，目前在心血管疾病的預(yù)防與治療中仍起著不可替代的作用。

1.2 血小板膜腺苷二磷酸受體拮抗劑 氯吡格雷是噻吩吡啶類藥物前體，經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化為活性形式阻滯血小板膜腺苷二磷酸(adenosine diphoshate，ADP)受體 P2Y12，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)單磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)含量，阻止血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原的結(jié)合，抑制血小板聚集。對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有特異性的抑制效果。

1.3 血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑 血小板通過(guò)各種途徑活化后的共同途徑是血小板膜蛋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa構(gòu)型變化露出與纖維蛋白原的結(jié)合位點(diǎn)并與之結(jié)合，通過(guò)纖維蛋白原架橋相互結(jié)合成為血小板聚集塊。阿昔單抗、替羅非班可阻止糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原結(jié)合，抑制血小板聚集。

2 抗血小板藥物抵抗的定義

對(duì)于抗血小板藥物抵抗目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的定義，研究者對(duì)這一現(xiàn)象的解釋不一致，有的認(rèn)為是“治療失敗”，有的稱作“無(wú)應(yīng)答”。多數(shù)研究者認(rèn)為“抵抗”一詞，應(yīng)是指藥物未能達(dá)到其藥理學(xué)作用機(jī)制，即阿司匹林未能對(duì)COX發(fā)揮抑制作用，從而抑制血栓素的產(chǎn)生，或氯吡格雷未能阻斷血小板膜ADP受體P2Y12［2］。臨床醫(yī)師認(rèn)為以下兩種情況為抗血小板藥物抵抗:①服用抗血小板藥物的心血管疾病的患者仍發(fā)生急性血栓事件;②實(shí)驗(yàn)室檢查血小板功能未受抑制［3］。

3 抗血小板藥物抵抗發(fā)生的原因

抗血小板藥物在不同的個(gè)體中引起血小板抑制程度的差異是多種因素作用的結(jié)果。主要包括藥物的劑量、藥物間的相互作用、基因的多態(tài)性、基礎(chǔ)血小板的反應(yīng)性、藥物吸收的個(gè)體差異、患者依從性等。

3.1 藥物劑量 過(guò)去認(rèn)為，阿司匹林的抗血小板作用與劑量無(wú)明顯關(guān)系，5～150 mg低劑量阿司匹林與160～1500 mg劑量的抗血小板效應(yīng)相當(dāng)［4］。近期的各種研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥過(guò)程中，炎性刺激因子(如趨化因子、內(nèi)毒素和生長(zhǎng)因子)可誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)血循環(huán)中的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的COX-2表達(dá)［5］，炎性因子(如白細(xì)胞介素1β)可誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-2表達(dá)上調(diào)，使TXA2生成量增加2倍［6］。低劑量阿司匹林對(duì)COX-2的抑制作用很弱，僅為對(duì)COX-1抑制作用的1/170，而大劑量的阿司匹林可抑制COX-2［7］，因此增加阿司匹林劑量被認(rèn)為可能增強(qiáng)血小板抑制效應(yīng)。在關(guān)于抗血小板治療減少血管成形術(shù)患者心肌損害的研究中，使用600 mg負(fù)荷劑量氯吡格雷的患者術(shù)后30 d死亡、心肌梗死或靶血管重建等事件發(fā)生率明顯低于300 mg患者［8］，并且高負(fù)荷劑量的藥物并不影響維持劑量下的血小板抑制效果［9］，目前國(guó)際上公認(rèn)的氯吡格雷維持劑量為75 mg。

3.2 藥物相互作用

3.2.1 非甾體類抗炎藥 COX-1把游離的花生四烯酸轉(zhuǎn)變成前列腺素G2和前列腺素H2。后者在前列腺素合成酶的作用下，轉(zhuǎn)化生成TXA2。TXA2是血小板強(qiáng)聚集劑，可活化血小板發(fā)生釋放、聚集反應(yīng)。阿司匹林可使COX-1的絲氨酸位點(diǎn)乙?；?，從而阻斷COX-1催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX-1永久地不可逆地失活。非甾體類抗炎藥(如布洛芬)能可逆性地抑制COX-1的活性，能與阿司匹林競(jìng)爭(zhēng)COX-1上特異性的絲氨酸殘基結(jié)合位點(diǎn)，影響阿司匹林的抗血小板效應(yīng)［10］。

3.2.2 他汀類藥物 氯吡格雷是噻吩吡啶類藥物前體，只有經(jīng)過(guò)肝臟P450酶系(CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19)代謝后才能轉(zhuǎn)化為有抗血小板活性的代謝產(chǎn)物，后者通過(guò)不可逆地選擇性抑制ADP與血小板膜受體P1Y12結(jié)合阻斷下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抗血小板聚集作用［11］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，親脂性的他汀類藥物(如阿托伐他汀及辛伐他汀)能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CYP3A4影響氯吡格雷的活化，使其介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)減弱［12］。但是，這些結(jié)論尚存在爭(zhēng)議，大量的臨床試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與氯吡格雷有直接的關(guān)聯(lián)性［13］。

3.3 基因多態(tài)性

3.3.1 糖蛋白受基因多態(tài)性 血小板通過(guò)活化的糖蛋白受體Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原或Von Willebrand因子連接，Ⅱb/Ⅲa基因型PLA1和PLA2多態(tài)性被認(rèn)為與阿司匹林抵抗有關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚［14］。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，在所有可能導(dǎo)致阿司匹林抵抗的候選基因中，PLA1和PLA2基因型在健康人群中分布特點(diǎn)與阿司匹林抵抗存在密切關(guān)系。其他糖蛋白受體Ⅰa/Ⅱa的基因多態(tài)性也可導(dǎo)致血小板對(duì)膠原的反應(yīng)增強(qiáng)［15］。

3.3.2 P2Y12受體基因多態(tài)性 血小板膜上的ADP受體P2Y12為氯吡格雷作用主要靶點(diǎn)，主要有H1和H2兩種單元型，其中H2占少數(shù)。H2與健康者ADP誘導(dǎo)的血小板聚集具有相關(guān)性［16］。研究發(fā)現(xiàn)，P2Y12的H2基因型具有很強(qiáng)血小板聚集作用，而氯吡格雷對(duì)其反應(yīng)較差，從而大大削弱了氯吡格雷的抗血小板作用［17］。也有一些研究者發(fā)現(xiàn)，P1Y12的T744C基因多態(tài)性與氯吡格雷反應(yīng)性具有明顯關(guān)性［18］。這有待于進(jìn)一步研究。

3.3.3 細(xì)胞色素P450酶系多態(tài)性 氯吡格雷主要經(jīng)CYP3A4、CYP3A5 和 CYP2C19 代謝，Lau 等［19］的研究發(fā)現(xiàn)，CYP3A4活性與血小板聚集率呈負(fù)相關(guān)，增強(qiáng)CYP3A4活性可增強(qiáng)氯吡格雷抵抗患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)。Mega等［20］對(duì)接受氯吡格雷治療患者研究發(fā)現(xiàn)，攜帶功能下降的CYP2C19等位基因的患者比未攜帶該基因的患者有較低水平的氯吡格雷代謝率，且減弱了氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用。

3.4 基礎(chǔ)血小板反應(yīng) Yee等［21］使用不同的激動(dòng)劑測(cè)試359例健康受試者的血小板聚集反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)少部分受試者在某種激動(dòng)劑使用達(dá)到最大劑量之前就可引起血小板高應(yīng)答反應(yīng)，并且對(duì)這部分受試者使用其他激動(dòng)劑時(shí)，也出現(xiàn)上述情況，提示它們表現(xiàn)出基礎(chǔ)血小板高反應(yīng)。同時(shí)，基礎(chǔ)血小板反應(yīng)性也與患者的自身情況密切相關(guān)，比如性別、年齡、基礎(chǔ)疾病等，多種研究表明，高齡［22］、女性［23］、糖尿?。?4］、肥胖胰島素抵抗［25］均與抗血小板藥物抵抗具有相關(guān)性。

3.5 藥物代謝的個(gè)體差異 阿司匹林主要在胃內(nèi)吸收，在pH偏中性的小腸中吸收較少，這就導(dǎo)致了腸溶性胞衣的阿司匹林的生物利用率降低［26］。氯吡格雷主要在小腸吸收，進(jìn)食可以促進(jìn)其吸收，酸性環(huán)境下吸收減少，吸收后約85%被血液中酯酶水解，剩余15%左右進(jìn)入肝臟被P450酶系統(tǒng)代謝，變成活性的代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用［27］。因此，凡是能與CYP3A4發(fā)生作用的藥物，或體內(nèi)CYP3A4基礎(chǔ)活力水平較低，如肝功能不全的個(gè)體也會(huì)對(duì)氯吡格雷出現(xiàn)低反應(yīng)［19］。

3.6 患者依從性 患者不規(guī)律用藥也是引起抗血小板藥物抵抗的重要因素。有研究表明，＞10%的缺血性腦卒中患者對(duì)阿司匹林治療的依從性不佳［28］，在對(duì)陳舊性心肌梗死患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，＞16%的患者對(duì)阿司匹林治療不依從。這些依從性差的患者在12個(gè)月以內(nèi)發(fā)生血管意外事件風(fēng)險(xiǎn)提高 4 倍［29］。

4 抗血小板藥物抵抗檢測(cè)

抗血小板藥物抵抗尚無(wú)特異的檢測(cè)方法。目前主要通過(guò)血小板功能檢測(cè)來(lái)實(shí)現(xiàn)。光學(xué)檢測(cè)法能較好地反映臨床結(jié)果，曾被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，但是此方法特異性不高，對(duì)樣本含量以及操作的技術(shù)要求較高，容易出現(xiàn)誤差［30］。其他常見(jiàn)檢測(cè)方法有血小板功能分析 儀 (PFA-100)(Dade Behring，Deerfield，IL，USA)、VerifyNow快速血小板功能分析儀(Accumetrics，San Diego，CA，USA)，后者用于阿司匹林以及氯吡格雷抵抗檢測(cè)敏感性以及特異性較好，是目前比較推崇的方法，但是費(fèi)用較昂貴［31］。由于各種檢測(cè)方法均存在各種缺陷，目前主要用于實(shí)驗(yàn)研究，尚無(wú)法在臨床廣泛開(kāi)展。

5 抗血小板藥物抵抗的應(yīng)對(duì)措施

由于抗血小板藥物抵抗的研究和實(shí)驗(yàn)室檢查方法還有待于進(jìn)一步完善和確立，其臨床治療也尚無(wú)確切有效的治療方案。通過(guò)知識(shí)宣教提高患者的認(rèn)識(shí)，保證患者能按時(shí)按量地服用藥物，勸導(dǎo)戒煙限酒等可在一定程度上提高藥物效應(yīng)。

5.1 加大藥物劑量 雖然有大量的薈萃分析顯示，除糖尿病以及其他特殊情況外，低劑量的阿司匹林抗血小板效應(yīng)與大劑量相同［32］。但是，對(duì)部分阿司匹林抵抗的患者加大阿司匹林劑量仍能表現(xiàn)更強(qiáng)的血小板抑制作用。Takahashi等［33］根據(jù)PFA-100血小板功能檢測(cè)結(jié)果將患者分為阿司匹林應(yīng)答不足組和充分應(yīng)答組，在阿司匹林血液濃度為10 μmol/L時(shí)，應(yīng)答不足組可檢測(cè)到血小板活化，而當(dāng)阿司匹林濃度提高到30 μmol/L時(shí)，所有受試者均表現(xiàn)出血小板的最大限度抑制。值得關(guān)注的是，大劑量的阿司匹林更容易導(dǎo)致出血事件［34］。研究者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者給予300 mg一般負(fù)荷劑量的氯吡格雷仍會(huì)出現(xiàn)治療失敗，而將負(fù)荷劑量調(diào)至600 mg可表現(xiàn)出更早、更強(qiáng)以及更持久的血小板抑制效應(yīng)［35］。

5.2 聯(lián)合使用抗血小板藥物 Frelinger等［36］研究發(fā)現(xiàn)，部分服用阿司匹林的患者體內(nèi)殘余的花生四烯酸可通過(guò)一種不依賴COX的途徑誘導(dǎo)血小板活化，對(duì)這些患者加大阿司匹林劑量不能增強(qiáng)血小板抑制效應(yīng)。這種花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板活化現(xiàn)象在氯吡格雷治療的患者中較少見(jiàn)。這一研究提示，聯(lián)用氯吡格雷可以加強(qiáng)血小板抑制反應(yīng)。另外，聯(lián)用阿司匹林和雙嘧達(dá)莫較單用阿司匹林的成功率高［26］。

6 結(jié)語(yǔ)

抗血小板藥物抵抗這一名詞起源于臨床現(xiàn)象，目前尚無(wú)明確的定義，它的發(fā)生是多因素影響的結(jié)果，包括藥物相關(guān)因素以及患者相關(guān)因素，血小板功能實(shí)驗(yàn)是抗血小板藥物抵抗的主要檢測(cè)手段，但目前多用于研究，臨床上尚未廣泛采用。聯(lián)合用藥或加大藥物劑量在一定程度上可改善阿司匹林或氯吡格雷抵抗，但同時(shí)也增加了出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，并且當(dāng)藥物加大到一定劑量后，藥物抵抗現(xiàn)象并不能得到繼續(xù)改善，最終并未降低血管不良事件的發(fā)生率?？偠灾?，抗血小板藥物的使用主要取決于對(duì)患者病情的評(píng)估，對(duì)于一級(jí)預(yù)防的患者，阿司匹林治療取決于血栓危險(xiǎn)和出血危險(xiǎn)兩者關(guān)系的權(quán)衡，對(duì)于血管事件低危患者，收益與出血并發(fā)癥相抵消，在心血管或腦血管合并癥的高?；颊咧?，收益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)［37］。

隨著血小板活化和血栓形成的分子機(jī)制的深入研究，各種活化劑和活化受體成為探索更有效的抗血小板藥物的靶點(diǎn)和突破點(diǎn)，也為未來(lái)抗血小板藥物治療從單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)，從某一種藥物獨(dú)立治療到兩種或多種藥物聯(lián)合治療提供了可能性。

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