哌羅匹隆的臨床運(yùn)用

周芳珍

廣西南寧市第五人民醫(yī)院 530001

哌羅匹?。╬erospirone）是一種安全有效的非典型抗精神病藥。由日本研制成功，于2009年在我國上市，數(shù)篇文章介紹了其化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥理特性及國外臨床運(yùn)用的情況［1～3］。近2年來在我國得到廣泛運(yùn)用，主要用于精神分裂癥的治療?，F(xiàn)將其運(yùn)用情況綜述如下。

1 藥理作用

哌羅匹隆和利培酮、奧氮平、喹硫平等藥物一樣，屬非典型抗精神病藥，對中樞5－羥色胺2受體（5－H T2）和多巴胺2受體（D2）有較強(qiáng)的阻斷作用，對分裂癥的陽性癥狀及陰性癥狀也有效［2，3］。由于對這些受體有高度的選擇性，故由抗精神病性藥物治療引起的錐體外系反應(yīng)（EPS）輕微［2］。同時哌羅匹隆對5－H T1A受體的高親和力高，由于5－H T1A受體的激動效應(yīng)，故有明顯的抗焦慮、抗抑郁作用。另外，5－H T1A受體的激動作用還可以引起中樞皮質(zhì)多巴胺釋放，也可以降低神經(jīng)阻滯劑導(dǎo)致的不良反應(yīng)并且能改善陰性癥狀群。因哌羅匹隆的半衰期短于利培酮、氟哌啶醇、奧氮平等藥物的半衰期，哌羅匹隆是治療老年性精神病、腦器質(zhì)性精神病及內(nèi)科疾病伴發(fā)精神障礙（譫妄）的首選［4，5］藥物。

2 藥物動力學(xué)

哌羅匹隆口服吸收快，經(jīng)肝臟內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物主要由尿排出。藥物在體內(nèi)的蓄積作用很小，YASUI－FURUKORI等［6］通過讓精神分裂癥病人服用哌羅匹隆后，于服藥前和服藥12h后測定其藥物濃度，結(jié)果表明哌羅匹隆易于吸收，也易于被清除。KITA M URA等［7］研究發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆主要由肝臟微粒體的細(xì)胞色素P450參與代謝，主要的酶有CYP2C8、CYP2D6和CYP3 A4。少量酮康唑（ketoconazole，CYP3 A4抑制劑）幾乎完全抑制了哌羅匹隆的代謝，即CYP3 A4酶生物活性可以被酮康唑抑制，故酮康唑聯(lián)合哌羅匹隆使用時將導(dǎo)致哌羅匹隆血藥濃度大幅度上升。而奎尼?。╭uinidine，即CYP2D6抑制劑）對哌羅匹隆的代謝無明顯的影響。說明與肝臟的CYP2D6關(guān)系少，而CYP3 A4起主要作用，少部分代謝是由CYP2C8和CYP2D6完成的，因此在與影響這些酶活性的藥物合用時，注意調(diào)整哌羅匹隆的劑量，以免發(fā)生中毒。哌羅匹隆大部分在肝臟代謝，主要的代謝產(chǎn)物有10種左右，某些活性代謝產(chǎn)物可能在抗精神作用方面起重要作用，因?yàn)槠溲獫{濃度明顯高于母藥濃度。哌羅匹隆僅僅有0.3%左右，以原型方式從尿中排泄，腎功能正常情況下不會因藥量變化引起排泄量改變，重復(fù)給藥也不會引起排泄方面的改變。SHIM A KURA等［8］對哌羅匹隆和其他藥物相互間的作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)合并應(yīng)用的藥物如氟哌啶醇（haloperido1）、苯二氮卓類的藥物濃度很高時，會使肝臟微粒體對哌羅匹隆的代謝降低到45%～75%，而在濃度較低時則無影響。說明哌羅匹隆運(yùn)用于興奮躁動、失眠的病人早期，可以合并小劑量的氟哌啶醇或苯二氮革類藥物治療。

3 臨床運(yùn)用

哌羅匹隆是一種廣譜的非典型抗精神病藥，在國內(nèi)廣泛運(yùn)用于急性和慢性、陽性癥狀和陰性癥狀的成人精神分裂癥病人的治療，并取得了滿意的療效，而對于兒童精神分裂癥及其他精神障礙的治療尚無足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)資料。

3.1 治療急性、慢性精神分裂癥獲得肯定的療效國內(nèi)文獻(xiàn)報道［9～14］，使用鹽酸哌羅匹?。▌┝繛?～48 mg／d）分別與氯氮平、利培酮、奎硫平、阿立哌唑治療精神分裂癥進(jìn)行對照研究，結(jié)果令人滿意。氯氮平治療分裂癥療效肯定，氯氮平與哌羅匹隆治療分裂癥對照研究，經(jīng)PANSS評分評定，結(jié)果顯示哌羅匹隆的有效率為（81.8%）與氯氮平的有效率（80.0%）療效相當(dāng)，而不良反應(yīng)比氯氮平少，耐受性比氯氮平好。另外哌羅匹隆的療效與利培酮、奎硫平、阿立哌唑等非典型的抗精神病藥物的療效相當(dāng)，不良反應(yīng)如肌張力增高、困倦、震顫、口干等不良反應(yīng)與利培酮、奎硫平、阿立哌唑相當(dāng)，其不良反應(yīng)輕微，耐受力好。國外一項(xiàng)研究顯示［2］；使用哌羅匹隆（7～48mg／d）治療精神分裂癥病人，在治療后2周開始見效，第8周末有效率為75%。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)哌羅匹?。?～48mg／d）治療精神分裂癥70例與氟哌啶醇（2～12mg／d）治療分裂癥75例的對照研究，結(jié)果哌羅匹隆對陰性癥狀的療效明顯優(yōu)于氟哌啶醇，并且對大多數(shù)的陽性癥狀療效也優(yōu)于氟哌啶醇。國內(nèi)外研究提示哌羅匹隆治療分裂癥的常用劑量為（8～48）mg／d，一般治療劑量的哌羅匹隆治療男女性精神分裂癥病人療效顯著。8mg哌羅匹隆與1mg的利培酮、2mg的氟哌啶醇效價等同。

3.2 改善精神分裂癥的認(rèn)知功能 多項(xiàng)臨床研究表明，哌羅匹隆不僅對精神分裂癥的陽性癥狀有效，同時可改善分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能損害。精神分裂癥常常伴發(fā)認(rèn)知功能損害，認(rèn)知功能的損害不利其自知力和社會功能的恢復(fù)，對病人的生活質(zhì)量也有很大的影響。OJIM A等［15］在小鼠動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆可以促進(jìn)小鼠腦DA的轉(zhuǎn)化、增加腦甘氨酸的含量和調(diào)節(jié)5－H T含量等。提示哌羅匹?。ㄖ委焺┝浚φJ(rèn)知功能有改善作用。但MORI等［16］使用非典型抗精神病藥（包括哌羅匹?。┲委熉跃穹至寻Y病人77例，治療4周后，病人的順時記憶、口頭工作記憶和精神癥狀的改善，利司哌酮對順時記憶和口頭工作記憶改善顯著，而奧氮平（olanzapine）對順時記憶亦改善顯著，哌羅匹隆（8～48mg／d）對其也有改善，但停藥后順時記憶損害較前有所加重。因此有關(guān)哌羅匹隆對認(rèn)知功能的改善作用提出了異議。國內(nèi)尚無文獻(xiàn)報道此項(xiàng)研究。

3.3 治療老年性精神病 國內(nèi)尚無足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)資料。國外報道，哌羅匹隆能明顯改善老年性精神病人的睡眠和飲食。YA M ASHIT A等報道［17］，原使用傳統(tǒng)抗精神病藥治療的老年精神分裂 （平均年齡61.4歲）病人86例，換用非典型抗精神病藥（包括哌羅匹隆）治療8周后，采用Pittsburgh睡眠質(zhì)量量表（PSQI）對病人的主觀睡眠質(zhì)量進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人的主觀睡眠質(zhì)量明顯改善，并且年齡愈大，主觀睡眠質(zhì)量改善愈明顯，提示非典型抗精神病藥（包括哌羅匹?。┛梢愿纳评夏昃穹至寻Y病人的睡眠質(zhì)量。學(xué)者研究還發(fā)現(xiàn)哌羅匹隆可以改善老年精神疾病病人的拒食行為。國外有報道2例老年人精神分裂癥應(yīng)用哌羅匹隆12mg／d治療第4天，病人的精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，在6周末，PANSS總分減分率提高50%，陰性癥狀評分明顯降低，未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，提示治療劑量的哌羅匹隆對急性期的老年性精神分裂癥有效，因例數(shù)少，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4 抑郁癥的輔助治療作用 很多非典型抗精神病藥物具有阻斷多巴胺2受體及5－H T2受體的功能，是抑郁劑的增效劑［18］。因哌羅匹隆除了阻斷5－H T2受體和多巴胺2受體（D2）也是抑郁劑的增效劑。另外哌羅匹隆與其他非典型抗精神病藥物不同之處是，哌羅匹隆還是一個5－H T1A受體的激動劑，對改善焦慮和抑郁有效，雙重作用下，抗抑郁效果更明顯。YOSHINO等［3］使用哌羅匹隆和氟西汀合用對多巴胺釋放的影響作了研究，發(fā)現(xiàn)單用哌羅匹隆或氟西?。╢luoxetine）可使DA釋放比基線水平分別增加270% 和210% ，然而兩者合用卻可使DA的釋放比基線水平增加800%。研究表明哌羅匹隆可通過對5－H T受體的作用而增加氟西?。╢luoxetine）對DA釋放量影響，提示哌羅匹隆可作為對氟西汀治療反應(yīng)欠佳的抑郁癥病人的增效劑。

3.5 治療其他精神疾病 在某些國家，喹硫平、奧氮平、氯氮平等禁用于糖尿病病人，當(dāng)老年性精神病譫妄時，由于交感神經(jīng)功能亢進(jìn)等原因，血糖往往也會升高，故喹硫平、奧氮平、氯氮平等不宜用于該類譫妄病人的治療。國外研究使用哌羅匹隆治療老年性譫妄取得滿意效果。提出了哌羅匹隆是軀體疾病伴發(fā)精神障礙或器質(zhì)性譫妄（腦部疾病或軀體疾病所致）或老年性譫妄的首選藥物［4，5］。另一項(xiàng)研究提示哌羅匹隆治療分離性人格障礙有效（國內(nèi)尚無相關(guān)文獻(xiàn)報道），對動物的強(qiáng)迫性行為也有效，但尚無治療強(qiáng)迫癥病人的臨床資料。作者使用哌羅匹隆治療甲減所致精神障礙獲得滿意療效，無過度鎮(zhèn)靜的發(fā)生。說明由于哌羅匹隆在治療內(nèi)分泌疾病所致精神障礙方面有其優(yōu)越性。

4 不良反應(yīng)及安全性

臨床研究表明哌羅匹隆有很好的安全性和耐受性［1，8～11］。一項(xiàng)臨床研究中健康志愿者口服少量哌羅匹隆后，其主要不良反應(yīng)為嗜睡，嗜睡的程度和劑量呈正相關(guān)，未出現(xiàn)EPS和眼球運(yùn)動障礙，也無血壓、心率、呼吸、體溫和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。血清催乳素在2mg以上劑量時升高，4mg和8mg時升高程度更加明顯，服藥1～2h后催乳素水平達(dá)到高峰，服藥6～8h后恢復(fù)正常，致催乳素升高作用輕微；血清TSH、T3、T4、GH、L H 和FSH 無異常變化；心電圖無異常變化；腦電圖輕度改變與嗜睡有關(guān)。文獻(xiàn)［1］報道，將原使用的傳統(tǒng)抗精神病藥換用哌羅匹隆治療后，分裂癥病人其血催乳素水平降低而性激素水平未發(fā)生明顯變化，提示哌羅匹隆可以逆轉(zhuǎn)由傳統(tǒng)抗精神病藥引起的催乳素水平升高現(xiàn)象。有的報道哌羅匹隆的不良反應(yīng)發(fā)生率高于齊拉西酮，主要為靜坐不能、震顫、肌強(qiáng)直等［19］。較常見（即＞10%）的藥物不良反應(yīng)有：靜坐不能、震顫、肌強(qiáng)直、發(fā)音障礙、失眠、困倦等EPS等［1］。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，如惡性綜合征（0.1%～5%）、不隨意運(yùn)動（0.1%～5%）等。國外報道［20］1 例分裂癥合并糖尿病病人在使用哌羅匹隆聯(lián)合利培酮治療后誘發(fā)糖尿病酮癥酸中毒。提示糖尿病病人使用哌羅匹隆治療時，要注意藥物的相互作用。哌羅匹隆經(jīng)肝臟代謝，部分藥物經(jīng)腎排泄，因此肝、腎功能不全的病人慎用。

綜上所述，哌羅匹隆是一種作用于5－H T2A、多巴胺D2受體、5－H T1A受體的非典型抗精神病藥物，可顯著改善精神分裂癥病人的陽性癥狀、陰性癥狀，對伴發(fā)的焦慮抑郁和敵對性有明顯的作用，同時可以改善老年精神病病人的睡眠及飲食情況。哌羅匹隆能改善譫妄綜合征、分離性人格障礙、抑郁焦慮、強(qiáng)迫癥狀等［1］。其不良反應(yīng)輕微，特別是EPS和致催乳素升高作用輕微，病人耐受性良好。

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